Глюкокортикойд эмчилгээний  дархлаа тогтолцоонд үзүүлэх  нөлөө

Маралмаа

Глюкокортикойдууд (кортикостеройдууд) нь Т болон  В эсээр нөхцөлдөх өвөрмөц дархлааны хариу урвалыг төдийгүй фагоцитүүдийн үйл ажиллагаанд хүчтэй нөлөө үзүүлж өргөн хүрээтэйгээр дарангуйлдаг. Өвөрмөц болон өвөрмөц бус дархлаа хоёуланд нь дархлаа дарангуйлдаг нөлөө үзүүлдэг учир глюкокортикойдууд нь аутоиммун өвчнүүд болон хурц үрвсэлт өвчүүдийн менежментэд гайхалтай үр дүн харуулдаг. [1] Энэхүү сэдвийн хүрээнд глюкокортикойдуудын дээрхи үйлдлүүдийн механизмыг өгүүлэх болно.
Эс дотор үзүүлэх нөлөө : Глюкокортикойдууд нь эсийн мембранаар идэвхигүй хэлбэрээр нэвчиж эс доторхи глюкокортикойдын рецепторт холбогддог. Тэрхүү рецепторт эмийн бодис холбогдож бүрдэл үүсгэн бөөмрүү нэвтрэх ба тэнд ДНХ – ийн өвөрмөц дараалал болох глюкокортикойд хамааралт хэсэг (glucocorticoid-responsive elements [GREs]) болон бусад транскрипцийн хүчин зүйлстэй харилцан үйлчилнэ.

 Генийн транскрипцид үзүүлэх нөлөө : GRE – д холбогдсоны дүнд дараалал дахь генүүдийг  идэвхижүүлэх эсвэл дарангуйлах нөлөө аль алиныг нь үзүүлнэ. Глюкокортикойдуудын үрэвслийн эсрэг нөлөө нь доорхи  үйлдлүүдээр тайлбарлагдана :

  • IL1α , IL1β зэрэг үрэвслийн өмнөх цитокинүүдинй генүүдийн промотор хэсгүүдэд холбогдож хориглодог. [2]
  • I-kappa-B (IkBa), IL-1 рецептор-II (IL-1RII), lipocortin-1 (аннексин I), IL-10, α-2-макроглобулин болон лейкоцитын ялгаруулдаг протеаза ингибитор inhibitor зэрэг үрэвслийн эсрэг генийн бүтээгдэхүүнүүдийг кодолдог генийн дараалалуудын промоторын транскрипцийн хүчин зүйлүүдийг идэвхижүүлнэ. [3-5]
  • Хүснэгт №1 – т бичигдсэн цитокинүүдийн нийлэгжлийг дарангуйлах ба энэ үйлдэл нь үрэвслийн өмнөх медиаторуудын транскрипцид шаардагддаг активатор уураг -1 activator protein-1 (AP-1), nuclear factor kappa B (NF-kB) зэрэг транскрипцийн факторуудын үйл ажиллагаанд хориг үүсгэснээр илэрнэ. [3,5-8] Энэхүү үйлдэл нь эс доторхи дохио дамжуулалтанд оролцдог уургуудын дараалсан дефосфоролизаци болон митоген идэвхижүүлэгч протейн киназын экспрессийг идэвхижүүлсэнтэй холбоотой юм. [8]Тэдгээр киназа уургуудад Jun N-terminal kinase (c-Jun , AP-1 – ийн нийлэгжилд оролцдог ), эсийн гаднах дохио дамжуулагч киназа 1 , 2 болон р38 МАРК багтдаг. Дээр дурдсанчлан глюкокортикойдууд NF-kB – г идэвхигүйжүүлдэг уураг болох IkBa- ийн нийлэгжлийг нэмэгдүүлдэг. [3,5]
Хүснэгт №1

Хүснэгт №1

Трансляцийн дараа : Глюкокортикойдууд генийн транскрипцэд нөлөөлснөөр үрэвслийн цитокинуудын нийлэгжлийг хориглодог. [8] IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF болон гранулоцит-макрофаг колони идэвхижүүлэгч факторыг ( granulocyte-macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF)) кодолдог мессенжер РНХ – ийн тогтвортой байдал нь глюкокортикойд эмчилгээний үед буурдаг. [9]

Лейкоцитийн шилжилтэнд нөлөөлөх нь : Глюкокортикойдууд нь лейкоцит болон эндотель эсүүдийн үйл ажиллагаанд гүнзгий нөлөөлснөөр лейкоцитүүд судасны эндотельд наалдах улмаар цусны эргэлтээс гадагшлах чадварыг бууруулдаг. Үрэвссэн хэсэг газар болон гэмтсэн эсэд нэвтрэх нь багассанаар үрэвслийн хариу урвалыг дарангуйлна. [10-12] Ийнхүү эндотелийн адгезийг бууруулж байгаа нь лейкоцит , эндотель эсүүдийн адгези молекулуудын экспрессд үзүүлэх шууд нөлөө болон эндотелийн адгезив молекулын нийлэгжлийг зохицуулдаг  IL1, TNF  зэрэг цитокинүүдийн транскрипцийг дарангуйлах шууд бус үйлдэлтэй хамааралтай гэж үздэг. Ялангуяа глюкокортикойдуудыг хэрэглэх үед цусны эргэлтэнд эозинофил, моноцит, лимфоцит эсүүд буурахын хамтаар нейтрофилийн лейкоцитоз ажиглагддаг. [10]

  • Нейтрофилүүд үрэвслийн голомтруу шилжин нүүдэллэх нь илт буурч энэ нь ясны чөмөгнөөс эсүүдийн чөлөөлөгдөлтийг нэмэгдүүлэхийн хамтаар нейтрофилийн апоптозын процессыг дарангуйлсны дүнд цусанд эргэлдэх нейтроцилийн тоо ихэсдэг. [10,13]
  • Эозинофилийн цусанд эргэлдэх түвшин нь илт мэдэгдэхүйцээр хурдацтай багасна. [14] Ийнхүү багасах нь химокин рецептор – 4( CXC chemokine receptor 4 (CXCR4)) – ийн зохицуулгад илүүтэй оролцсоноор судасны гаднах эдэд эозинофилийн тусгаарлал үүсгэдэгтэй холбоотой байж болох талтай. [15] Үүнээс гадна нейтрофилд үзүүлэх нөлөөнөөс ялгаатай нь глюкокортикойдууд (нэн ялангуяа дексаметазон ) эозинофилийн апоптозыг идэвхижүүлж байдаг. [16]
  • Моноцит , макрофаг эсүүдийн эдэд хуримтлагдах нь багасах ба [17,18] энэ нь макрофаг шилжилтийг саатуулах хүчин зүйлийн идэвхитэй ажиллагаа алдагдаж , эсүүд судаснаас гадагшлан нүүн шилжих хөдөлгөөн буурсантай холбоотой юм. [18]
  • Цусанд эргэлдэх Т лимфоцитийн тоо хурдацтай буурдаг бол В лимфоцитийн тоо хэмжээ буурах нь бага зэрэг удаан байна.

Өвөрмөц бус буюу төрөлхийн дархлаанд үзүүлэх нөлөө :

Нейтрофил : Нейтрофилийн үйл ажиллагааны лабораторт хийгдсэн судалгаануудад глюкокортикойдууд нейтрофилийн апоптозыг дарангуйлдаг. [10,16] Харин нейтрофилийн фагоцитийн хариу үйлдэл эсвэл бактерицид идэвхи нь илэрхий буурах байдал харагддагүй , гэхдээ өндөр тунгаар хэрэглэсэн үед фагоцитийн идэвхи дарангуйлагдаж байна гэж үздэг. [19-21] Эдгээрээс дүгнэхэд глюкокортикойд эмчилгээний нейтрофилийн үйл ажиллагаанд нөлөөлөх гол нөлөө нь үрэвсэл, халдвар бүхий голомтруу нүүдэллэхийг саатуулахад оршиж байна.

Эозинофил  —  Глюкокортикойдууд шууд болон эозинофилийн амьдрах чадварыг нэмэгдүүлдэг цитокин болох  IL5 – ын нийлэгжлийг сулруулах үйлдлүүдээр эозинофилийн  апоптозыг идэвхижүүлж байдаг. [16,22] Мөн эозинофилийн дегрануляцийг дарангуйлах нөлөө үзүүлнэ. [23]

Моноцит , макрофаг — Глюкокортикойдууд нь моноцит/макрофагийн гаралтай эйкозанойдууд болон  үрэвслийн цитокин болох IL1,TNF  – ийн нийлэгжлийг бууруулахаас гадна макрофагийн фагоцитийн идэвхи бактерцид үйлчилгээг дарангуйлдаг. [10,11,24,25] Опсонин нийлэгжүүлдэг бактериудыг ретикулоэндотель тогтолцоогоор цэвэрлэх чадвар ч мөн буурдаг. [26] HLA II  бүлгийн антиген илчлэх , нийлэгжүүлэх молекулууд глюкокортикойдын нөлөөгөөр сөрөг зохицуулгад орно. [27] Энэ үйлдэл сэртэнт эсүүдэд ч мөн илэрдэг. MHC I  – ийн чухал молекулууд болон хемокинүүдийн шүүрэл (CCL5, CXCL1, CXCL2) лейкоцитийн дайчилгаанд оролцдог. [28]

Шигүү мөхлөгт эс, базофил  — Шигүү мөхлөгт эсүүдийн цитокиний нийлэгжилт болоод дегрануляцийг аль алиныг нь дарангуйлж байгаа нь лабораторийн судалгаагаар батлагдсан.

Үрэвслийн өмнөх медиаторуудад нөлөөлөх нь : Олон төрлийн үрэвслийн өмнөх медиаторуудын нийлэгжлийг бууруулж мөн задралыг нэмэгдүүлснээр глюкокортикойдууд нь үрэвслийн нэвчдэс үүсэлтийг багасгадаг.

  • Судаслаг хавангийн хэлбэр үүсэхэд гол үүрэгтэй оролцдог вазодилатор пептид болох брадикининий хэмжээг багасгадаг ферментүүд болох завсрын эндопептидаза фермент, ангиотензин хувиргагач ферментүүдийн нийлэгжлийг нэмэгдүүлдэг. [32]
  • Эсийн мембраны фосфолипидээс арахидоны хүчил үүсэлтийг нөхцөлдүүлдэг фермент болох фосфолипаза А2 – ыг дарангуйлдаг липокортин (аннексин 1), макрокортин, липомодулин зэргийн нийлэгжлийг нэмэгдүүлснээр фагоцит эсүүдэд үрэвслийн эйкозанойдуудын нийлэгжил явагдахыг дарангуйлдаг. [33-37]
  • Эдийн гэмтэл, үрэвслийн голомт дахь простагландины нийлэгжилд чухал үүрэгтэй оролцдог циклоксигеназын хэлбэр циклоксигеназа -2 – ын нийлэгжлийг мөн дарангуйлах ба энэ үйлдэл нь глюкокортикойдууд NF-kB – ийн транскрипцийг дарангуйлах үйлдлийн үр дүн юм. Харин глюкокортикойдууд нь циклоксигеназа -1 – ийн нийлэгжилд нөлөө үзүүлдэггүй байна.

Олдмол дархлааны урвалд нөлөөлөх нь  — Антиген илчлэгч эсүүд болон Т , В эсүүд аль алинд нь глюкокортикойдууд нөлөөлдөг хэдий ч үзүүлж буй хариу урвал болоод нөлөөллийн зэрэг нь өөр өөр байдаг.

Сэртэнт эс, макрофаг  — Глюкокортикойдууд макрофаг эсүүдэд МНС II молекулуудын нийлэгжил буюу антиген илчлэх үйл ажиллагааг нь дарангуйлдаг. [28,39] Хулганад хийсэн туршилтаар глюкокортикойдууд цусанд эргэлдэж буй төдийгүй эрхтэнд байршиж буй сэртэнт эсүүд аль алиных нь тоо хэмжээг бууруулж байсан байна. Хүний хувьд цусанд эргэлдэж буй сэртэнт эсүүдийн бууралт илэрхий ажиглагддаг. [40]

T эсүүд — Доорхи нөлөөллүүдийн улмаас цусанд эргэлдэж буй Т эсүүд хурдацтайгаар цөөрдөг.

  • Цусны эргэлтээс нүүдэллэхийг нэмэгдүүлдэг [10]
  • T эсийн өсөлтийн хүчин зйүл болох IL2 болон IL2 – ын дохио дамжуулалтыг дарангуйлдаг [42,43]
  • Лимфойд эдээс эсийн чөлөөлөгдөлтийг бууруулдаг
  • Апоптозыг идэвхижүүлдэг

Т лимфоцитийн апоптозод үзүүлэх нөлөө нь Т эсийн ялгаран хөгжил болоод Т эсийн дэд бүлүүдийн үе шатанд хамаарна. Бүрэн боловсроогүй  (CD4+/CD8+) тимоцитүүд глюкокортикойдын нөлөөгөөр апоптозод өртдөг байхад NK  зэрэг бусад төрлийн Т эсүүд өртдөггүй байна. [44] Үүнтэй холбоотойгоор Кушингийн хам шинж оношлогдсон өвчтөнд сэрээ булчирхайн атрофи тодорхойлогдож болно. [45] Бие гүйцсэн глюкокортикойд тэсвэрт эсүүд буюу CD4+/CD8- ; CD4-/CD8+ T эсүүдэд экспресслэгддэг уураг болох Bcl-2 уургийн экспресс явагддаггүй учир CD4+/CD8+ T эсүүд глюкокортикойд хамааралт апоптозод амархан өртдөг. Идэвхигүй байгаа  бие гүйцсэн Т эсүүд гол төлөв глюкокортикойд тэсвэртэй байдаг бол идэвхижсэн CD4+/CD8-/ (Th1) эс глюкокортикойд хамааралт апоптозод өртөх нь бий. [46,47] Гэхдээ fas – лигандын экспрессд дарангуйлах нөлөө үзүүлдэг учир глюкокортикойдууд үнэн хэрэгтээ Т эсийн рецептор идэвхижсэний хариу урвалд илэрдэг fas  хамааралт апоптозод өртөмхий  CD4+/CD8- T эсүүдийн амьдрах хугацааг нэмэгдүүлж байна гэж үздэг. [48] Тh1 болон Тh2 аль алинаар нь үүсгэгддэг цитокины үүсэлтийг глюкокортикостеройдууд дарангуйлдаг хэдий ч Тh1 цитокинуудын экспресс дээр дарангуйлах нөлөө үзүүлэх нь илүү дарангуйлдаг [51]. Тиймээс глюкокортикостеройдтой эмчилгээ Тh2 -оор үүсгэгддэг цитокинуудын харьцангуй экспрессийг Тh1 цитокинруу шилжүүлдэгтэй холбоотой байдаг. Хүснэгт №2 [44]

Хүснэгт №2

Хүснэгт №2

В эс болон эсрэг биеийн нийлэгжил  — Цусанд эргэлдэж буй В лимфоцитийн хэмжээ буурах хэдий ч Т эсүүдтэй харьцуулахад арай бага хэмжээтэй буурдаг. [54] В эсийн нийлэгжүүлдэг эсрэг биеүүдийн нийлэгжил богино хугацааны эмчилгээний үед өөрчлөгдөхгүй хэдий ч 2-4 долоо хоногоор эмчилгээ хийгдэж буй үед ийлдсийн иммуноглобулин G  – ийн хөнгөнөөс хүнд хэлбэрээр буурч байгаа нь ажиглагддаг. Жил орчим буюу удаан хугацаагаар глюкокортикойд хэрэглэх үед ийлдсийн нийт IgG  болон IgA  – ийн түвшин буурна. [57-59]

Тунгийн хамаарал  — Глюкокортикойд болон глюкокортикойд рецепторын бүрдлийн геномын бай хэсгүүдийн авцаал чанар нь өөр өөр байдаг учир глюкокортикойдуудын үзүүлэх зарим дархлааны нөлөө нь тун хмааралтай байдаг. Авцаал чанар өндөртэй геномын хэсгүүдэд глюкокортикойдын бага тунгаар нөлөөлдөг бол зарим генүүдэд  илүү тун шаардагддаг. Глюкокортикойдын цохилтын тун буюу өндөр тунгаар хэрэглэсэн үед бай генийн транскрипцийг ерөнхийд нь сааталд оруулдаг байна.

Дундаж тун : Өдөрт 2мг/кг – аас бага тунгаар преднизоныг хүүхдэд, насанд хүрэгчдэд өдөрт 4мг байх нь дундаж хэмжээний тун гэсэн ойлголтонд хамаарагдана. Глюкокортикойдуудын дүйцүүлсэн тунгуудыг Хүснэгт №3 – аас харна уу . Дээрхи тунгаар хэрэглэх үед Т лимфоцитийн цусны эргэлт дэхь хэмжээ бага зэрэг буурах ба CD8+  эсүүдээс илүүтэйгээр CD4+ эсүүд тодорхойлогддог байна. [68]

Хүснэгт №3

Хүснэгт №3

Өндөр тунгаар — Лабораторийн нөхцөлд судлахад венийн судсаар тарьж хэрэглэсэн метилпреднизолоны тун ойролцоогоор 1 грамм орчим байхад лимфоцитийн пролиферацийг дээд хэмжээгээр дарангуйлж байсан байна.  [69] Өдөрт 1-3 удаа (тун тус бүр 1 грамм ) хэрэглэж байсан ревматойд артриттай өвчтөнүүдэд хийсэн судалгаагаар тунг хэрэглэснээс хоёр цагийн дотор судалгааны хоёр бүлэгт хоёуланд нь  лимфопени үүсч 6 дахь цагт дээд хэмжээнд хүрч 24 цагийн дотор эргэн хэвийн байдалдаа орсон байна. Өвчтөнүүд 16 долоо хоногийн турш хамрагдсан ба энэ хугацаанд ийлдсийн иммуноглобулиний хэмжээ өөрчлөгдөөгүй, анхдагч эсрэг биеийн хариу урвал хэвийн байсан байна.


Эх сурвалж : UpToDate – Glucocorticoid effects on the immune system  

This topic last updated: Aug 21, 2014.