Шарлалттай болон шинж тэмдэггүй гипербилибуринемийн шалтгаан болон ангилал

Мэс засал
Orgilbold bayartsogt

ОршилНасанд хүрэгч болон хүүхдийн сийвэн дэх нийт билирубины агууламж 1 мг/дл (17 микромол/литр), үүнээс холбоот хэлбэр нь 5%-аас бага байдаг. Диазо реагент болон спектрофотометр ашиглан хэмждэг. Холбоот билирубин реагенттай маш хурдан (шууд) урвалд ордог. Холбоот бус билибуриныг тодорхойлохдоо нэмэлт нэгдэл нэмэх шаардлагтай болдог тул шууд бус билирубин гэж үздэг.

Гипербилирубинтй холбоотой өөрчлөлтийг шарлалт гэдэг. Гэхдээ сийвэнгийн билирубин хэвийн дээд хязгаар нь 2 дахин буюу 2 мг/дл (34 микромоль/Л)-ээс их үед эмнэлзүйн гардан үзлэгээр шарлалт илрэхгүй байж болдог. Шар өнгөний өөрчлөлт үзлэгт нүдний конъюнктив болон амны салст гадаргуун (хэлний доор, хатуу тагнай) захаар сайн харагддаг. Шарлалт элэгний өвчний ганц шинж эсвэл эхний шинж нь байж болох бөгөөд үнэлгээний чухал шалгуур юм.

Эмнэлзүйд, 2 том категорт гипербилирубиныг ангилж үздэг:

  • Элэгний билирубин шингээлт буурах, билирубины холбогдолтын эмгэг, билируибины хэт үүслийн үед холбоот бус билирубин давамгайлж сийвэнд ихэсдэг
  • Сувганцрын ялгаруулалт буурах, болон цөсний бөглөрөл, элэгний эсийн эмгэгийн үед холбоот билирубин болон холбоот бус билирубин хамт сийвэнд нэмэгддэг

Зарим эмгэгийн үед сийвэнд билирубин хуримтлагдахыг билирубины хэт үүсэлт болон зайлуулалтын бууралт хамт нөхцөлдүүлдэг.

Холбоот бус гипербилирубинеми
  • Билирубин үүслэт ихэссэн
    • Судасны гаднах гемолиз
    • Эд рүү судаснаас цус гадагшлах
    • Судсан доторх гемолиз
    • Дизэритропоэз
  • Элэг билирубин шингээлт буурсан
    • Элэгний дутагдал
    • Портосистемийн шунт
    • Гилбертийн хам шинжтэй зарим өвчтнүүд
    • Эмийн хэрэглээ: рифампицин, пробенецид, флаваспадик хүчил, бунамиодил
  • Билирубины холбогдолт буурсан
    • Crigler-Najjar хам шинж хэв шинж I болон II
    • Гилбертийн хам шинж
    • Нярай
    • Гипертиройдизм
    • Этинил эстрадиол
    • Элэгний өвчнүүд – архаг гептит, хүндэрсэн цирроз, Вилсоны өвчин
Холбоот гипербилирубинеми
  • Элэгний гаднах холестаз (цөсний бөглөрөл)
    • Холедохолитиаз
    • Гаднах болон доторх хавдар – ж нь, холангиокарцинома
    • Анхдагч хатууралтат холангит
    • ДОХ-ын холангиопати
    • Цочмог болон архаг панкреатит
    • Инвазив мэс заслын дараах нарийсал
    • Паразитын халдвар орох – ж нь: Ascaris lumbricoides, элэгний бэтгэ
  • Элэгний доторх холестаз
    • Вирусны гепатит
    • Архины гепатит
    • Архины бус гепатит
    • Архаг гепатит
    • Анхдагч билиар цирроз
    • Эм болон хор – ж нь: суурилаг стеройд, хлорпромазин, ургамлын гаралтай эмүүд (ж нь, iamaican bush tea), арсени
    • Сепсис болон гипоперфузын байдал
    • Нэвчилтэт өвчнүүд ж нь, амилойдоз, лимфома, саркойдоз, сүрьеэ
    • Нийт парентерал тэжээл
    • Мэс заслын дараах холестаз
    • Эрхтэн шилжүүлэн суулгасны дараа
    • Хадуур эст өвчний элэгний криз
    • Жирэмслэлт
    • Элэгний өвчний төгсгөлийн шат

 Өөр өөр шалтгааны улмаас шарлалт үүсэх ч үр дагавар нь олон хүчин зүйлээс тухайлбал, нас, газарзүй, болон нийгмийн давхаргаас хамаарч янз бүрээр илэрдэг [1]. Нярайд илэрдэг гипербилирубины шалтгаан нь ахимаг насанд илэрдэгээс тэс өөр юм.

Лавламж хэмжээ – Элэгний сорилын лавламж лоброатор бүрээс хамаарч янз бүр байдаг. Ж нь,

  • Альбумин 3,3-5,0 г/дл (33-50 г/л )
  • Шүлтлэг фосфатаз:
    • Эрэгтэй: 45-115 ОУН/Л
    • Эмэгтэй: 30-100 ОУН/Л
  • Аланин амин трансфераз (АЛАТ буюу ALT)
    • Эрэгтэй: 10-55 ОУН/Л
    • Эмэгтэй: 7-30 ОУН/Л
  • Аспартат аминтрансфераз (АСАТ буюу AST)
    • Эрэгтэй: 10-40 ОУН/Л
    • Эмэгтэй: 9-32 ОУН/Л
  • Билирубин нийт: 0,0 – 1, 0 мг/дл (0 – 17 микромоль/л)
  • Билирубин шууд: 0,0 – 0,4 мг/дл (0 – 7 микромоль/л)
  • Гамма-глютамил трансфераз (ГГТ)
    • Эрэгтэй: 8 – 61 ОУН/Л
    • Эмэгтэй: 5 – 36 ОУН/Л
  • Протромбин хугацаа (PT): 11-13,7 секунд

Холбоот бус гипербилирубинтэй холбоотой эмгэгүүд


Билирубины хэт үүсэлт, билирубины шингээлт буурах болон билирубин холбогдолтын бууралт гэсэн үндсэн 3 эмгэг жамын механизмаар холбоот бус билирубин үүсдэг. Нярайд илрэх физиологийн шарлалтын үед эдгээр механизмууд бүгд хамт оролцдог.

Билирубины хэт үүслэт

Гемоглобиноос геми үүсэлтийн задрал ихэсснээс билирубины хэт үүсэлт бий болдог.

 

Зураг 1: Холбоот бус гипербилирубинемийн ялган оношилгоо

Алгоритм 1: Холбоот бус гипербилирубинемийн ялган оношилгоо

 Судасны гаднах болон судасны доторх гемолиз, судаснаас эдрүү цус гадагшлах, эсвэл дизэритропоэз нь гемийн катаболизмыг нэмэгдүүлэх шалтгаан болдог.

Судасны гаднах гемолиз – Дэлүү, ясны чөмөг, болон элэгний торлог эндотел эсүүд ихэнхдээ гемолитик эмгэгүүдийн үед эритроцитын судасны гаднах задралыг нэмэгдүүлдэг. Эдгээр фагоцит мононуклеар эсүүд геми-оксигеназ болон биливердин редуктаз идэвхижилээр баялаг бөгөөд гемийг билибуринруу хурдан хувиргадаг.

Зураг 1: Билирубины үүсэлт

Зураг 1: Билирубины үүсэлт

Судаснаас цус гадагшлалт – Цус эдрүү гадагшлахад эритроцит эдийн макрофагаар залгигдан геми биливердин рүү задарч, үр дүнд нь билирубин бий болсноор арьсанд үүссэн цусан хурааны (гематоми) өнгө ногоон, шар болдог.

Судсан доторх гемолиз – Судсан доторх гемолизын үед элэг болон бөөрөнд давмгайлан билирубин үүсдэг. Цусны эргэлтэнд орсон гемоглобин гаптоглобинтой холбогддог, энэ бүрдэл нь гепатоцитэд орж задлагддаг. Гэхдээ цусны эргэлтэнд гаптоглобин маш их гемолизын үед баарсан эсвэл хүрэлцэхгүй байх боломжтой. Энэ тохиолдолд геми нь гемопексинээр зөөвөрлөгдөх, эсвэл альбуминруу холбогдож метгемальбумин  үүсгэснээр, гемоглобин метемоглобинруу хувирдаг. Геми-гемопексин болон метгемальбумин нь элэгний эсэд залгигдаснаар геми нь билирубин руу задардаг.

Чөлөөт метемоглобины ач холбогдол бүхий хэсэг нь тетрамер глобинууд 2 димер болж салснаар бөөрний түүдгэнцрээр шүүгддэг. Зөвхөн чөлөөт (холбогдоогүй) димер нь түүдгэнцрээр шүүгдэхүйц хангалттай жижиг байдаг. Шүүгдсэн метемоглобины гемийн хагас нь сувганцрын хучуур эсүүдээр билирубин руу ихээр задардаг.

Дизэритропоэз – Мегалобласт болон сидеробласт анеми, төмрийн хүнд дутагдалын анеми, эритропоэтик порпури, эритролейкеми, хордлого, болон эмгэг жам нь тодорхойгүй ховор эмгэгүүдийн үеийн дизэритропоэз нь юуны түрүүнд шунт гипербилирубинеми үүсгэдэг [3, 4]. Эдгээр эмгэгүүд нь эритроцитруу гемоглобин нэгдэхийг эмгэгшүүлдэг тул бөгөөд нэгдээгүй гемоглобин гемийн ихээхэн фракцийн задралд хүргэдэг.

Сийвэнгийн билирубины хэмжээ – Стресс нөхцөл, гемолиз нь холбоот бус билирубины үүсэлтийг 10 дахин нэмэгдүүлдэг. Хэвийн хэмжээнд дээд зэргээр их билирубин үүсэх нь элэгний хоблоот бус билирубиныг холбоот болгох чадвараар билирубины элиминацийн шат хязгаарлагддаг. Элэгний үйл ажиллагаа хэвийн өвчтөнд билирубин дээд зэргээр үүсэлтийн тогтвортой нөхцлийг 2 илрэлд хамааруулан багтаадаг:

  • Элэгний үйл ажиллагаа хэвийн өвчтөнд сийвэнгийн билируибины хэмжээ 4 мг/дл-ээс (68 микромоль/Л) ихгүй [5], гэхдээ гемолиз нь элэгний хөнгөн эмгэгтэй өвчтөнд хүнд хэлбэрийн гипербилирубин үүсгэж болно.
  • Сийвэнгийн холбоот билирубины харьцаа хэвийн хадгалагдах (нийтийн ойролцоогоор 3-5%)

Гемолизын үед билирубин хэвийн глюкуронизжилттэй байхад билирубины хэмжээ яагаад нэмэгддэг 2 шалтгаантай:

  1. Элэг рүү шилжих үед цусны ургсал руу зайлшгүй ордог, үр дүнд нь билирубин элэгний гадна үүсдэг.
  2. Гептоцитээр багахан хэмжээний блилрубин шимэгдэхэд АТФ зарцуулалттай механизмаар эсвэл нэвчиснээр плазм руу зөөвөрлөгддөг. Холбоот билирубин маш сайн зайлуулагддаг учраас холбоот билирубины харьцаа сувганцрын ялгаруулах чадвар сайн үед сийвэнд нэмэгддэгүй (ойролцоогоор 5%).

Элэгний эмгэг хавсарсан билирубины хэт үүсэлт – Элэгний ихэнх эмгэг сувганцарт нөлөөлснөөр гепатоцитэд холбоот болон холбоот бус билирубин хамт хуримтлагддаг. Холестазын үед сувганцрын АТФ хамааралт органик анионы шахуурга, MRP2 буурдаг. Энэ нь MRP-ийн бусад хэлбэрүүд тухайлбал MRP3 гепатоцитын гадаргууд илрэхийг ихэсгэснээр холбоот болон холбоот бус билирубиныг эсийн плазм руу зөөгдөлт идэвхжихэд хүргэдэг [7, 8]. Элэгний эмгэг болон билирубины хэт ачаалал хавсарснаас үр дүнд нь сийвэнд холбоот болон холбоот бус билирубин хамт хуримтлагдахыг нөхцөлдүүлдэг.

Удамшлын холболтын дутмагшал (Гилбертийн хам шинж), гемолиз нь цэвэр холбоот бус гипербилирубинемийн шалтгаан болдог. Энэ үед билирубин гюкуронизжилт хязгаарлагдмал байдаг.

Уробилиноген ялгаралт – Билирубин хэт үүслийн үед өтгөн болон шээсэнд уробилиноген илүү их илэрдэг. Гэхдээ уробилиногенруу билирубин хувирах нь тоологддогүй учраас өтгөн болон шээсэнд уробилиногений хэмжээ нь билирубины ялгаралттай харьцуулагддагүй [9].

Цөсний чулуу – Удаан хугацаагаар цөсний замд билирубин ялгаралт  их байснаар ялгарсан холбоот бус болон ганц-холбоот (monoconjugated) цөсний нөсөөний тогтоцтой бор болон хар нөсөөт чулуу үүсэхэд хүргэдэг.  Хар нөсөөт чулуу нь цөсний хүүдийд ерөнхийдөө үүсдэг бөгөөд полимержсэн цөсний нөсөө агуулсан байж болдог. Бор чулуу нь цусний цоргонд үүсдэг, ихэнхдээ халдвараар илэрдэг.

Элэгний билирубин шингээлтийн бууралт

Гепатоцитээр билирубин нэвчилтийн эмгэг болон элэг рүү билирубин хүргэлт багассны дүнд элэгний билирубин шингээлт буурдаг. Зүрхний төрөлхийн дутагдал эсвэл портосистемийн шунт (мэс заслын шунт эсвэл циррозын коллатерал шунт) нь элэгний цусны урсгалыг бууруулдаг тул гепатоцитэд билирубин хүргэгдэх нь буурч үр дүнд нь холбоот бус гипербилируминеми давамгайлна. Зарим циррозтой өвчтөнд гепатоциттэй сийвэн шууд хүрэлцэх (contact) нь синусойд эндотел эсүүдийн капилляржилтын төвшинг дордуулснаар (нэвчилт буурах) цаашид билирубин шингээлт буурдаг [10].

Билирубин шингээлтийн эмгэгийн бусад шалтгаанд: Гилбертийн хам шинж, энэ үед хэд хэдэн төрлийн эм хэрэглэж (рифамицин, пробенецид, флаваспидик хүчил, болон бунамиодил, холецистографик агент) байгаатай холбоотой гепатоцитын синусойд гадаргууд билирубин шингээлт буурсан байдаг. Эдгээр эмийг хэрэглэхээ зогсоосны дараах 48 цагт эмээр өдөөгдсөн дефект үргэлж арилдаг.

Билирубин холбогдолтын бууралт

Хэд хэдэн олдмол эмгэгүүд болон удамшлын өвчний тухайлбал Crigler-Najjar хам шинж I болон II, Гилбертийн хам шинж,  үед УДФ-глюкуронозилтрансфераз байхгүй эсвэл идэвхи нь буурдгаас билирубин холболт багасдаг. Нярайд билирубин холбох идэвхи маш бага байдаг.

УДФ-глюкуронозилтрансферазын билирубин холбох идэвхи янз бүрийн даавраар зохицуулагддаг. Гипертиройдизм болон этинил эстрадиол нь билирубины холболтыг дарангуйлдаг боловч бусад жирэмснээс сэргийлэх уудаг эмүүд ийм үйлдэлгүй [12]. Жирэмсний болон эстрогений стеройдууд хамтдаа ферментийн идэвхийг нэмэгдүүлдэг. Билирубины глюкуронизжилт байнгын архаг гепитит, хүндэрсэн цирроз болон Вилсоны өвчний үед болон антибиотик хэрэглээ (ж нь, сийвэнд эмчилгээний төвшингөөс ихдэхэд новобиоцин, эсвэл гентамицин) бас дарангуйлдаг.

Холбоот гипербилирубинемитай холбоотой эмгэгүүд


Холбоот гипербилирубинемитай холбоотой олон төрлийн олмол эмгэгүүдийг гистопатологи болон эмгэг физиологийн хувьд цөсний замын бөглөрөл (элэгний гаднах холестаз), элэгний доторх холестаз, болон гепатоцеллулар гэмтэл гэж ангилдаг (хүснэгт).

Холестатик шарлалтын ялган оношилгоо: Элэгний гаднах
Холангиопати Элэгний гаднах шалтгаан
  • Холелитиаз
  • Цөсний замын нарийсал
  • Холангиоцеллулар карцинома
  • Анхдагч хатууралтат холангит
  • ДОХ-ын холангиопати
  • Холедохал цист
  • Оддын сфинктерийн үйл ажиллагааны алдагдал
  • Паразитын халдвар
  • Гистоцитоз

 

  • Панкреатит (цочмог болон архаг)
  • Панкреатын карцинома
  • Портал аденопати
    • Метастаз
    • Сүрьеэ
  • Периампуллар карцинома
  • Периампуллар дивертикул
  • Mirizzi-ийн хам шинж

 

Холестатик шарлалтын ялган оношилгоо: Элэгний доторх
Цочмог гепатоцеллулар

  • Вирусны гепатит
  • Архины шалтгаант элэгний өөхлөлт, үрэвсэл
  • Архины бус стеатогепатит
  • Эмүүд
Олон төрлийн

  • Гипотензи/гипокси/зүрхний дутагдал
  • Будд-Чайрын хам шинж
  • Паразитын халдвар
Архаг гепатоцеллулар

  • Анхдагч хатууралтат холангит
  • Анхдагч билиар цирроз
  • Эмүүд
  • Гепатит (вирус, архи, аутоиммуни)
  • Зарим шалтгаант цирроз
Удамшлын / дотоод шүүрлийн

  • Элэгний доторх эргэх холестаз
  • Удамшлын прогрессив элэгний доторх холестаз
  • Бага фосфолипид хамааралт холестаз
  • Тиротоксикоз
  • Alagille хам шинж
  • Нүүрс ус, липид, цөсний хүчлийн солилцооны эмгэгүүд
  • Каролийн өвчин
  • Жирэмслэлт
  • протопорфири
Олон хүчин зүйлс

  • Нийт парентерал тэжээл
  • Системийн халдвар
  • Мэс заслын дараа
  • Хадуур эст анеми
  • Эрхтэн шилжүүлэн суулгах (ховхрох, венийн бөглөрөл)
Нэвчилтэт/грануломатоз

  • Амилойдоз
  • Лимфома
  • Саркойдоз
  • Сүрьеэ

Элэгний эсийн гэмтэл

Элэгний эсийн гэмтлийн үед өвөрмөц уураг болон жижиг молекул ялгардаг. Үүнд, аспартат аминтрансфераз (АСАТ), аланин аминтрансфераз (АЛАТ), болон глютатион S-трансфераз багтдаг.

Элэгний эсийн архаг гэмтлийн үед биохимийн шинжилгээнд элэгний энзимүүд ихсэх, идэвхтэй элэгний гэмтлийн маркер илрэхээ болих буюу багасдаг. Юуны түрүүнд илэрдэг өөрчлөлт бол элгэнд нйилэгждэг уургууд багасах (гипо-альбуминеми, протромбоны хугацаа уртсах) болон ялгаруулах үйл ажиллагаа буурснаар шарлалтанд хүргэдэг.

Элэгний эсийн гаралтай шарлалтын ялган оношилгоо
Неоплазм

  • Элэгний эсийн карцинома
  • Холангио карцинома
  • Метастаз (бронхоген, ХБЗ-ын, хөх, Шээс-бэлгэсийн зам)
  • Лимфома
  • Гемангиоэндотел
  • Гепатобластома
Халдвар

  • Вирус
    • Гепатит
    • Герпес вирус
    • Цусархагшлын вирус: шар халууралт, эбола, марбург, ласса
    • Аденовирус, энтеровирус
  • Бактерийн
    • Туберкуллоз, лептоспироз, сифилис, пиоген буглаа, бруцелла, рикеттси, уипплийн троферима, рохалиме
  • Шимэгч
    • Гелминтууд
    • Протоза
  • Мөөгөнцөр
    • Кандида, бластомиц, гистоплазм…
Бодисын солилцооны/удамшлын

  • Вилсоны өвчин
  • Альфа 1 антитрипсин дутагдал
  • Гемохроматоз
  • Порфири
  • Элэгний төрөлхийн фиброз
  • Фиброполицист өвчин
Хордлого/дархлаа

  • Эмүүд (харшлын, идиосинкратик)
  • Архи
  • Хлоржсон нүүрсус
  • Афлатоксин В1
  • Аманита фаллойд хор
  • Витамин А
  • Арсен
  • Фосфор
  • Аутоиммуни гепатит
  • Анхдагч билиар цирроз
  • Ахндагч хатууралтат цирроз
  • Анхдагч хатууралтат холангит
  • Оверлап хам шинж
  • Аутоиммуни холангиопати
  • Архины бус стеатогепатит
Системийн

  • Цочмог ишеми
  • Зүрхний хүнд дутагдал
  • 3-н хавтаст хавхлагын дутагдал
  • Констректив перикардит
  • Будд-Чайрын хам шинж
  • Венийн бөглөрөлтөт өвчин
  • Телангиоэктази
  • Саркойдоз
  • Амилойдоз
Олон янзын

  • Хоёрдогч билиар цирроз
  • Криптоген цирроз

 


Эх сурвалж:


  • UPTODATE 2014 он байдлаар
  • Harrison’s Principles of Internal Medicine 18th ed