Элэгний эсийн анхдагч хавдрын (Hepatocellular carcinoma) эмнэлзүй, оношилгооны алгоритм

Маралмаа

Элэгний эсийн хорт хавдар буюу Hepatocellular carcinoma (HCC) нь ихэвчлэн архаг элэгний өвчин буюу ялангуяа архаг В, С вирусын халдвар авч өвчилсөн хүмүүст уг вирусын халдварын  суурин дээр үүсдэг элэгний анхдагч хавдар юм. HCC  – г оношлоход нэг буюу түүнээс олон оношилгооны арга шаардагдах нь нэлээдгүй байдаг тул оношлоход хүндрэлтэй байх нь бий[1,2].

Хавдрын хэмжээ ойролцоогоор 2 см хүрсэн үед хавдар бүрэн оношлогдох боломжтой байдаг ба  энэ үеэс хавдрын эсрэг эмчилгээг хийж болно.  НСС нь онцгой эмнэлзүйн шинж тэмдэг өгдөггүй учир хожуу оношлогдох нь элбэг [3,4]. Тийм ч учраас өвчтөнүүд анх оношлогдох үед хавдар эмчилгээгүй шатанд очсон байх нь олон. Оношлогдсоноос хойш амьдрах хугацаа нь дунджаар 6-20 сар байдаг [5]. Хавдрын хэмжээ нь том, судасжилт ихтэй, элэгний хэвийн үйл ажиллагаа нь хэт алдагдсан, тунгалгийн зангилаанд үсэрхийлэл өгсөн байх зэрэг нь явцыг болоод тавиланг хүндрүүлдэг [6,7].

Эмнэлзүйн шинж тэмдгүүд — НСС бүхий өвчтөнүүдэд архаг элэгний өвчлөлийн үед илрэх шинж тэмдгүүдээс нь өөр шинж тэмдэг илэрхий ажиглагддаггүй. Ээнэгшил бүхий циррозтой өвчтөнүүдэд ээнэгшил алдагдлын шинж тэмдгүүд болох асцит, энцефалопати, шарлалт, варикозын цус алдалт илрэх зэрэг нь НСС – д шилжиж буйг сэжиглэх шинжүүд байж болно. Дээрхи хүндрэлүүд нь ихэвчлэн хавдар элэгний болон үүдэн венийн системд нөлөөлж байгаа эсвэл хавдрын шалтгаантайгаар артери венийн шунт үүссэнтэй холбоотойгоор илэрдэг [8]. Зарим өвчтөнүүдэд хэвлийн дээд хэсгээр өвдөх ( өвдөлтийн хүч нь янз бүр байж болно ), жин буурах, эрт цатгалдах эсвэл хэвлийн дээд хэсэгт үүсгэвэр тэмтрэгдэх зэрэг шинж тэмдгүүд илэрнэ. Эдгээр шинжүүд нь элэгний гэмтлийн процесс давшингуй байгааг илтгэнэ [3]. Нийтлэг бус хэдий ч :

  • Хавдар түрж цөсний сувагт хүрэн улмаар элгэн доторхи цөсний сувгийг дарснаас эсвэл цөсний сувагруу цус алдсанаас механик шарлалтын шинжүүд илэрч болно.
  • Суулгалт [9]
  • Метастазын улмаас ясанд өвдөлт илрэх, диспноэ зэрэг шинж тэмдэг
  • Хавдар задарснаас хэвлийн хөндийд цус алдалтын шинж илэрч болно. Хавдрын задрал нь цочмог хэвлийн өвдөлтөөр илрэх ба энэ үед гематокрит буурч , даралт унана. Ихэнхи тохиолдолд лапаротоми хийх эсвэл перитониал лаважаар оношлодог. КТГ шинжилгээгээр мөн хэвлийн хөндийдэхь цус, хавдрын үүсгэвэрийг илрүүлнэ [10]. Энэ нь амь насанд аюул учруулахуйц хүндрэл төдийгүй цус алдалтыг тогтооход яаралтай ангиографи, цус алдаж байгаа судсанд эмболизаци хийх эсвэл мэс засал хийх шаардлагатай [11].
  • Хавдрын төвийн үхжилтэй холбоотойгоор халууралт илэрч болно
  • Паранеопластик хам шинж
  • Элэгний буглаа (ховор тохиолдолд) [12]

HCC оношлогдсон ихэнхи өвчтөнүүдэд архаг элэгний эмгэгийн шинжүүд буюу ээнэгшлээ алдсан циррозын шинжүүд спленомегали, асцит, шарлалт зэрэг шинж тэмдгүүд бодит үзлэгээр илэрнэ [13].

Лаборатори шинжилгээ ч мөн өвөрмөц бус байдаг.  Циррозтой өвчтөнүүдэд тромбоцитопени, гипоальбуминеми, гипербилирубинеми, гипопротромбинеми зэрэг шинж тэмдэг илрэх нь хавдарт шилжиж буйг илэрхийлэх дохио байж болно.  Эдгээрээс гадна хөнгөн хэлбэрийн анеми, мөн шээс хөөх эмийн хэрэглээ, усны зохицуулга алдагдсантай холбоотойгоор электролитийн үзүүлэлтүүд ( гипонатриеми, гипокалиеми, бодисын солилцооны алкалоз ) өөрчлөгдөнө. Ийлдсийн аминотрансферазууд, шүлтлэг фосфотаза, гамма – глутамилтранспептидаза ферментүүд зэрэг үзүүлэлтүүд хэвийн бус байна [14].

Паранеопластик хам шинж : Гипогликеми, эритроцитоз, гиперкальциеми эсвэл цочмог усархаг суулгалт зэрэг шинж тэмдгүүдээр илрэх паранеопластик хам шинж НСС – тэй өвчтөнүүдэд илэрч болно.  Дээрхи шинж тэмдгүүдээс эритроцитозоос бусад аль нэг шинж илрэх нь тавилан мууг илтгэнэ [15].

Гипогликеми : Давшингуй явцтай НСС – ийн үед ихэвчлэн илрэх ба хавдрын өсөлтөнд зарцуулагдсаны илрэл гэж үздэг. Ихэвчлэн хөнгөн хэлбэрээр илрэх ба илэрхий шинж тэмдэг ажиглагддаггүй ч ийлдсийн глюкоз огцом унасан үед гипогликемийн комонд орох эрсдэлтэйг анхаарах хэрэгтэй. Хавдрын <5% – д нь инсулин төст өсөлтийн хүчин зүйл – II  ялгаруулснаар хүнд хэлбэрийн шинж тэмдэг бүхий гипогликемийн шалтгаан болох ба энэ нь заримдаа хавдрын эрт үед илэрч болно. [16,17]

Эритроцитоз: HCC  – ийн үед илрэх нь хавдрын үед эритропоэтин ялгаруулсантай холбоотой хэмээн таамаглаж байгаа [18,19]. НСС – тэй өвчтөнүүдийн >23%   – д нь эритропоэтиний түвшин ихэсдэг ч гемоглобиний концентраци , улаан эсийн хэмжээ ихсэх зэрэг өөрчлөлт илрэх нь ховор байдаг төдийгүй хавдрын бусад нөлөөллийн улмаас анеми үүсэх нь цөөнгүй байдаг [18].

Гиперкальциеми илрэх нь зарим тохиолдолд остеолитик метастазтай холбоотой байхаас гадна хавдрын үсэрхийлэлтэйгээр холбоогүйгээр хавдрын үед  паратиреойд дааврын шүүрэл ихэссэний дүнд мөн үүсч болно [20,21].

Усархаг суулгалт : Нэгэн судалгаагаар усархаг суулгалт илрэх нь НСС – тэй өвчтөнүүдтэй харьцуулахад циррозтой өвчтөнүүдэд илүүтэй тохиолдож байсан байна ( 48% ба 9% ) [9]. Ховор тохиолдолд суулгалт хүнд хэлбэрээр илэрч , эмчлэхэд хүндрэл үүсдэг ба улмаар гипокалиеми, ахлоргидрийн шалтгаан болж болно [22]. Энэхүү шинж тэмдэг үүсэх механизм тодорхойгүй байсаар байгаа ба нарийн гэдэсний шүүрлийн ялгаралтанд нөлөөлөх пептидийн шүүрэлтэй холбоотой гэж таамагладаг. Тэдгээр пептидэд судас идэвхит нарийн гэдэсний полипептид, гастрин, простогландин төст иммунореактив пептидүүд багтана [22].

Арьсны шинж тэмдгүүд : Хэдийгээр оношилгоонд өвөрмөц чанар байхгүй ч  НСС – тэй холбоотойгоор хэд хэдэн арьсны өөрчлөлт илэрнэ [23]. Үүнд :Дерматомиозит, навчит цэврүүтэлт ,Ласер – Трелатын шинж , Питириазис ротунда( ихэвчлэн архаг гепатит В оношлогдсон Өмнөд Африкийн хар арьстай эмэгтэйчүүдэд илэрнэ ) [24] , Porphyria cutanea tarda (PCT)  С вирусйн шалтгаантай элэгний хавдрын үед илүүтэй ажиглагдана. [25]

Зураг №1 Дерматомиозит

Зураг №1 Дерматомиозит

Зураг №2 Навчит цэврүүтэлт

Зураг №2 Навчит цэврүүтэлт

Зураг №3 Ласер - Трелатын шинж

Зураг №3 Ласер – Трелатын шинж

Зураг №4 Pityriasis rotunda

Зураг №4 Pityriasis rotunda

Зураг №5

Зураг №5  Porphyria cutanea tarda

Метастазын тархалтын байдал : Шинээр оношлогдож байгаа тохиолдлын ойролцоогоор :-15% орчим нь элэгнээс бусад эрхтэнд үсэрхийлсэн байдаг [26 – 28]. Давшингуй явцтай хавдрын үед ( >5см, том судасруу түрж байрласан ) элэгнээс бусад эрхтний хавдрын үсэрхийлэл оношлогдох нь элбэг [29-31]. Хэсэг газрын эмчилгээний дараа өвчний дахилтын үед үсэрхийлэл илрэх нь ховор (5-24%) [32-35]. Уушги, хэвлийн тунгалгийн зангилаанууд, яс, бөөрний дээд булчирхай зэрэг эрхтнүүдэд метастаз өгөх нь элбэг. Харин тархинд метастаз өгөх нь ховор (0.2 – 2%) [36,37]. Элэгний ойр орчимд лимфаденопати илрэх нь элэгнээс бусад эрхтэнд тархсныг илтгэхгүй. Циррозтой өвчтөнүүдэд хоргүй зангилааны томрол тодорхойлогдох нь элбэг ба ихэвчлэн элэгний үүд орчим, портакавалны зай хамардаг.

Оношилгоо : Элэгний эмгэг судлалын Америкийн нийгэмлэгийн American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) гаргасан НСС – ийн оношилгооны зарчмыг ихэвчлэн баримталдаг [1]. Элэгний эмгэг судлалын Европын нийгэмлэгээс гаргасан удирдамж мөн ижил боловч удирдамжууд 1 болон 2 см – ийн зангилаатай өвчтөнүүдийн  хоорондох үнэлгээ өөр байдгаараа ялгаатай. [38]  1см – аас бага хэмжээтэй үүсгэвэрийг  НСС мөн эсэхийг тодруулахын тулд dynamic contrast-enhanced MRI  – аар шинжилнэ. Хэрвээ биш бол хэт авиан шинжилгээнд 3 сар тутам хянах ба энэ үзүүлэлтээрээ AASLD  – ээс ялгаатай байдаг [1]. НСС – г оношлох хамгийн үр дүнтэй арга бол хавдар үүсэх өндөр эрсдэлтэй байнгын хяналтанд байдаг өвчтөнүүдийг 6 сар тутам хэт авиан шинжилгээгээр хянах юм. Харин байнгын хяналтанд байдаггүй элэгний архаг өвчтэй (цирроз, архаг вирусны гепатит гм) , ийлдсийн AFP  – ий (альфа фета протейн ) хэмжээ ихсэж байгаа хүмүүсийн хувьд НСС  – г юуны өмнө сэжиглэж дээрхи өвчтөнүүдэд тодосгогчтой КТГ эсвэл MRI  шинжилгээг эхний шинжилгээнд сонгох хэрэгтэй. Циррозтой өвчтөнүүдэд гемангиома илрэнэ гэдэг нь баттай биш хатуу үүсгэвэр тодорхойлогдвол бусад аргаар батлаагүй үед HCC  – г бодолцох хэрэгтэй. [39]

Зураг №6

Зураг №6

Хэрвээ тэрхүү үүсгэвэр нь КТГ – т артерийн фазад судасжилт ихтэй, венд туяа нэвтрүүлж байвал (referred to by radiologists as”arterial enhancement with washout”), MRI – д Т2 – т дохио эрчимжиж, үүдэн венийг хамарсан эсвэл AFP  түвшин илэрхий ихэссэн (>500 мкг/L) бол бүрэн оношилсонд тооцож болно. Циррозоор өвдөөгүй өвчтөнүүдэд гемангиома эсвэл хэсэг газрын гиперплази зангилаа илрэнэ гэдэг нь баттай бус элэгний үүсгэвэр ялангуяа судасжилт ихтэй үүсгэвэр тодорхойлогдох үед НСС – г бодолцож бусад оношилгоогоор шинж тэмдэг илрээгүй тохиолдолд биопси хийх нь зүйтэй.

Арьсан доорхи биопси : Арьсан доорхи биопсиг зөвхөн бусад оношилгооны аргуудаар тодорхойлогдоогүй үед хийнэ. Тухайлбал гиповаскуляр зангилаа бүхий циррозтой өвчтөнүүдэд хийх ба энэ нь цаашдын менежментэнд нөлөөлнө [42,43] Эдгээрээс гадна биопси оношилгоо хийлгүйгээр НСС бүхий өвчтөнүүдэд элэг шилжүүлэн суулгах эсэхийг тодорхойлоход нөлөөлөх эмнэлзүйн шалгуур үзүүлэлт  байдаг ба ЭНД дарж харна уу [44].  Цус алдах, зүүгээр үсэрхийлэл өгөх зэрэг нь биопсийн эрсдлийн тоонд ордог. Ач холбогдол бүхий эрсдлийн хэмжээ 1.6 – 5%  тай хэлбэлзэж байдаг байна [45-49]. 8 судалгаанд хийгдсэн мета анализаар нийт эрсдлийг 2.7% хэмээн тодорхойлсон байдаг [50].

AASLD удирдамж  — 2010 онд шинэчлэгдсэн Америкийн элэгний эмгэг судлах нийгэмлэгийн  оношлигооны удирдамж нь [1] Гепатит В, цирроз зэрэг  НСС – д нөлөөлж болохуйц этиологийн хүчин зүйлс бүхий өвчтөнүүдэд тохиолдлоор эсвэл  урьдчилан сэргийлэх үзлэг зэрэг үзлэгээр үүсгэвэр оношлогдсон үед ашиглахад тохиромжтой. Дээрхи өвчтөнүүдэд оношийг баталгаажуулахын тулд элгэнд тодорхойлогдсон үүсгэвэр, гэмтлийн хэмжээн дээр үндэслэн дэс дараалалтай арга хэмжээнүүдийг авна.

  • Хэт авиан шинжилгээгээр <1см хэмжээтэй зангилаа тодорхойлогдвол 3-6 сар тутам хэт авиан шинжилгээгээр хянана. Хэрвээ 2 жилийн хугацаанд хэмжээгээр томрох шинж ажиглагдахгүй бол урьдын архаг өвчний хяналтын журмаараа хянагдаж болно.
  • Диаметр нь >1см хэмжээтэй үүсгэвэр тодорхойлогдсон үед тодосгогч ашиглан MRI эсвэл олон зүслэгт КТГ хийнэ. Хэрэв НСС – г оношлох өвөрмөц шинж илэрвэл дахин оношилгоо, шинжилгээ хийлгэх шаардлагагүй. Харин НСС – г батлах өвөрмөц шинжүүд илрээгүй тохиолдолд дахин КТГ , МRI хийлгэнэ. Дахин хийлгэсэн хоёрдахь шинжилгээгээр онцлог шинж тэмдэг илрээгүй тохиолдолд биопси хийх нь зүйтэй.
  • Патологийн мэргэжилтнүүд биопсиг дүгнэнэ. Микроскопид НСС тодорхойлоход хүндрэлтэй үед CD34, CK7, глипикан 3, Hsp70, глутамин синтетаза зэрэг хавдрын маркеруудыг будаж оношилгоонд ашиглана. Хэрвээ биопсигоор сөрөг хариу гарвал үргэлжлүүлэн 3-6 сар тутамд үүсгэвэр алга болох, томрох , хавдрын шинж тэмдэг илрэх хүртэл хянана. Үүсгэвэрийн хэмжээ томорсон ч хавдрын баттай шинж илрээгүй үед давтан биопси хийхийг зөвлөдөг.

Зарим судалгааны дүгнэлтүүд 1-2 см хэмжээтэй үүсгэвэр бүхий өвчтөнүүдэд элэгний хавдар оношилход зөвхөн нэг оношилгооны арга ашиглах нь хангалтгүй гэж үзэн хавдрыг оношилхын тулд КТГ болон MRI шинжилгээний аргуудын хариу тохирч байх ёстой гэж үзсэн байдаг. [53,54] 1-2 см хэмжээтэй үүсгэвэр бүхий 74 өвчтөнийг хамруулсан судалгаагаар хэрвээ  шийдвэрлэх шинж тэмдэг болох (артерийн эрчимтэй байдал болон угаагдах шинж ) хамгийн багадаа 1 оношилгооны аргаар тодорхойлогдсон  бол КТГ болон MRI – аар НСС эсвэл өндөр ялгаралтай диспластик зангилаанууд оношлогдох өвөрмөц чанар 100% байсан байна. [55] Харин зөвхөн НСС – ийн хувьд өвөрмөц чанар 81%.

EASL удирдамж  — 2012 онд батлагдсан энэхүү удирдамж нь Америкийн нийгэмлэгийн удирдамжтай зарчмын хувьд ижил бөгөөд гагцхүү 1-2 см хэмжээтэй үүсгэвэрийн үед хийгдэх оношилгооны аргын тоогоор ялгаатай байдаг. [38]

Хэт авиан оношилгоогоор <1см хэмжээтэй зангилаа оношлогдсон үед:

  • 4 сар тутам хэт авиан шинжилгээг давтан хийнэ. Хэрвээ зангилаа томорвол нэмэлт шинжилгээ шаардлагатай ба хэмжээнээс нь хамаарч шинжилгээг төлөвлөнө. Харин зангилаа харьцангуй тогтвортой байвал 1 жилийн турш 4 сар тутам хянаад цаашид 6 сар тутам хянаж болно.

1-2 см хэмжээтэй зангилаа тодорхойлогдвол доорхи алгоритмийг баримтална:

  • 4 фазат, олон зүслэгт КТГ болон тодосгогчтой MRI ашиглана. Зөвхөн өндөр чанартай радиологийн оношилгооны аргыг ашиглаж байгаа үед аль нэгнийх нь дүгнэтийг хүлээн зөвшөөрч болно гэж заасан байдаг бол бусад тохиолдолд заавал хоёуланг нь хийлгэсэн байх хэрэгтэйг тусгасан байдаг.
  • Хэрэв HCC – г батлах шинж тэмдэг (артерийн гиперваскуляризаци, венийн/хожуу үеийн угаагдалт) илэрвэл HCC гэж оношилно.
  • Харин баттай шинж тэмдгүүд харагдахгүй байгаа үед биопси хийж мэргэжлийн эмчээр дүгнүүлнэ. Биопсийн хариу хангалтгүй үед давтан хоёрдахь биопси хийхийг зөвлөдөг. Хоёр дахь мөн л хангалтгүй үед хэт авиан шинжилгээгээр 4 сар тутам хянаж хэмжээ нь томрох, зангилааны бүтэц чанар өөрчлөгдвөл биопси хийнэ.

>2см зангилаа оношлогдсон үед үед доорхи зарчмыг баримтална.

  • 4 фазат олон зүслэгт КТГ эсвэл тодосгогчтой MRI аль нэгийг нь хийнэ
  • Хэрэв дээр дурдагдсан радиологийн баталгаатай шинж тэмдэг илэрвэл шууд НСС гэж оношилно.
  • Харин илрээгүй тохиолдолд биопси хийнэ. Биопсигоор дүгнэлт гаргахад хангалтгүй үед үргэлжлүүлэн 4 сар тутам хэт авиан шинжилгээнд хянана.

Ийлдсийн маркерууд — НСС – ийн оношилгоонд хамгийн өргөн хэрэглэгддэг хавдрын маркер нь AFP- ий хэмжээ юм. Гамма карбокси протромбин зэрэг бусад ийлдсийн маркерууд нь HCC байж болзошгүйг мөн илэрхийлэх бөгөөд дангаар нь болон AFP –  ы хамтаар оношилгооны нарийвчлалыг нэмэгдүүлэх зорилгоор ашигладаг.

Альфа фета протейн (Alpha-fetoprotein) — AFP  нь хэвийндээ жирэмсэн үед ургийн элэг болон шар хүүдийнд нийлэгждэг гликопротейн бөгөөд НСС – тэй өвчтөнүүдийн ийлдэст ихэссэн байдаг. Ийлдсийн AFP  – ы хэмжээ нь НСС – ийн хэмжээ, үе шат, тавилан зэрэг эмнэлзүйн шинж тэмдгүүдтэй хамааралгүй. Жирэмсэн үед AFP  ихсэх нь (График №1) гонадын үүслийн хавдар мөн бусад хавдрын үед тохиолдож болно [56].  Ходоодны хавдрын үед ихсэх нь элбэг байдаг. [57]

График №1

График №1

Эдгээрээс гадна ийлдэст AFP  ихсэх нь НСС үгүй ч вирусны гаралтай архаг гепатит архаг элэгний эмгэгтэй холбоотойгоор ихсэж болно. [58,59] Гепатит С – ийн шалтгаант элэгний циррозтой хүмүүст үл ялиг өндөр тодорхойлогдох хандлагатай байдаг. [60] Нэгэн судалгаагаар С вирусны шалтгаант гепатиттай, эмчилгээндээ пегинтерферон рибавирин хавсарч хэрэглэж байгаа өвчтний ийлдсийн AFP  – ий түвшин буурч байгаа нь ажиглагдсан байна. [60] В вирусын шалтгаант элэгний циррозтой , HCC  – д шилжсэн байж болзошгүй өндөр эрсдэлтэй хүмүүст ийлдсийн AFP – ий  хэмжээ >500мкг/L ихсэх нь HCC –д шилжиж байгааг илтгэнэ (хэвийн үед 10-20 мкг/L) [61]. Ихэвчлэн AFP –  ий хэмжээ бага үед HCC оношлогддог [58,62].  Бүх хавдрын үед ихсэхгүй байж болох ба жижиг HCC – ийн 40 хүртэлх хувьд нь ийлдсийн хэмжээ нь хэвийн оношлогддог байна. [63] Цаашилбал архины шалтгаант элэгний эмгэгээс илүүтэйгээр вирусын гаралтай элэгний эмгэгийн шалтгаант HCC – тэй өвчтөнүүдэд ихсэх хандлагатай байдаг. [64] Ийлдэс дэхь хэмжээ ихсэх нь фиброзжилтийн III, IV  шатанд орсон, ийлдсийн Асат – ын хэмжээ ихэссэн зэрэгтэй холбоотой байж болно. HCC  – ийн  өөр нэг хэлбэр болох фибромелар карцинома fibrolamellar carcinoma – тай дийлэнхи өвчтөнүүдэд AFP   – ий хэмжээ хэвийн байдаг. (Зураг №1)[66]  >20мкг/L хэмжээгээр босго тогтоон хийсэн 5 судалгааны дүнд үндэслэн AFP  – ий өвөрмөц чанар, мэдрэг чанарыг тодорхойлоход : [70]

  • Мэдрэг чанар 41-65%
  • Өвөрмөц чанар 80-94%
  • Эерэг байх магадлалын харьцаа 1-6.8
  • Сөрөг байх магадлалын харьцаа 0.4-0.6

Оношилгооноос гадна AFP  нь тавиланг тодорхойлоход чухал маркер болдог. Ялангуяа хэмжээнээс үл хамааран элэг тайруулсан, элэг шилжүүлэн суулгах мэс ажилбар хийлгэсэн өвчтөнүүдэд AFP  – ийн хэмжээ >1000мкг/L байх нь хавдар дахих өндөр эрсдэлтэйг илэрхийлж байдаг. [72,73]

 Микро РНХ

Ийлдэс дэхь микро РНХ – ийн нийлэгжлийг НСС  – ийн маркер байх боломжтой гэж үзэж байна. [74-76] Эрүүл, архаг В вирусын халдвартай, циррозтой мөн В вирусын шалтгаант НСС – тэй зэрэг нийт 934 хүнийг хамруулсан судалгаа хийсэн бөгөөд [75] miR-122,  miR-192, miR-21, miR-223, miR-26a болон miR-801зэрэг микроРНХ – үүд өвчний үе шатаас үл хамааран НСС  оношлогдсон өвчтөнүүдэд тодорхойлогдсон байна. Зөвхөн тодорхойлогдохоос гадна тэдгээр микроРНХ – үүд нь НСС – тэй өвчтнүүдийг архаг В вирусын шалтгаант гепатит болон циррозтой өвчтөнүүдээс нарийн ялган оношилж байжээ.

Ийлдсийн бусад маркерууд

AFP –  ы хэмжээний учир дутагдалтай талыг нөхөж өөр хэд хэдэн ийлдсийн маркерийг дангаар нь болон  AFP  – тэй хавсруулан НСС – ийн оношилгоо, тавиланг тодорхойлохд ашигладаг. Тухайлбал цусанд эргэлдэж буй АFP  – ы өвөрмөц гинжит бүтэц нь AFP – ы ихсэлтийг НСС – ийн гаралтай эсвэл бусад элэгний хоргүй үүсгэвэрүүдийн гаралтай эсэхийг ялган оношилход чухал үүрэгтэй оролцдог. Үүнийг батлах зорилгоор ийлдсийн AFP  – ий хэмжээ нь ихэссэн 33 HCC  – тэй өвчтөн, 32 хавдарт шилжээгүй циррозтой өвчтнийг хамруулсан судалгаанд  лектин реактив үзүүлэлтийг харьцуулж үзэхэд [77] лектин реактив үзүүлэлт циррозтой өвчтнүүдтэй харьцуулахад хавдар оношлогдсон өвтөнүүдийн 73% – д нь илэрхий өндөр гарсан байна.

Дес-гамма-карбоксипротромбин буюу витамин К хангалтгүй үед нийлэгждэг протромбин [PIVKA II] мөн НСС – ийн оношилгоог батлахад үүрэгтэй оролцдог. [85-89] НСС оношлогдсон 76 өвчтнийг хамруулсан судалгаагаар дээрхи маркер 69 – д нь ийлдсийн дундаж концентраци 900мкг/Л хүрч ихэссэн байсан ба харин архаг идэвхитэй гепатит, элгэнд үсэрхийлсэн хавдар болон эрүүл хүмүүст хамгийн бага хэмжээтэй (10-42 мкг/Л) тодорхойлогджээ.   [85] Хэмжээний хувьд 3см- с бага хэмжээтэй хавдруудад дээрхи дес-гамма-карбокси протромбин харьцангуй бага тодорхойлогдсон байна. [88,90] Харин протромбиний хэвийн бус үзүүлэлт нь ийлдсийн AFP  – тэй харилцан хамааралгүй ажээ. [87,88]

Бусад маркерууд :

  • Гамма-глутамил транспептидаза ферментийн хавдар хамааралт изоэнзим [91]
  • Urinary transforming growth factor beta-1 [92]
  • Цусанд эргэлдэж буй эс хоорондын адгезийн молекул -1 – ийн ийлдсийн хэмжээ [93]
  • Ийлдсийн идэвхтэй альфа -1-фукосидаз [94]
  • Глипикан -3 ( эсийн гадаргуугийн гепарин сульфат протеогликан ) [95]

Дээр дурдагдсан маркеруудын нэг нь ч хяналт болоод оношилгооны зөвлөмжүүдэд тусгагдаагүй байдаг. Глипикан -3, шокын уураг -70, глутамин синтетаза зэрэг маркерууд зарим судалгаагаар эерэг үр дүнтэй тодорхойлогдож байна. [95,98,99]


Эх сурвалж : Clinical features and diagnosis of primary hepatocellular carcinoma . UpToDate –  last updatedMar 20, 2015.


REFERENCES

  1. Bruix J, Sherman M, American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology 2011; 53:1020.
  2. Forner A, Llovet JM, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2012; 379:1245.
  3. Kew MC, Dos Santos HA, Sherlock S. Diagnosis of primary cancer of the liver. Br Med J 1971; 4:408.
  4. Schwartz JM, Larson AM, Gold PJ, et al. Hepatocellular carcinoma: A one year experience at a tertiary referral center in the United States (abstract). Hepatology 1999; 30:278A.
  5. A new prognostic system for hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 435 patients: the Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators. Hepatology 1998; 28:751.
  6. Bruix J, Sherman M, Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42:1208.
  7. Llovet JM, Bustamante J, Castells A, et al. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular carcinoma: rationale for the design and evaluation of therapeutic trials. Hepatology 1999; 29:62.
  8. Sugano S, Miyoshi K, Suzuki T, et al. Intrahepatic arteriovenous shunting due to hepatocellular carcinoma and cirrhosis, and its change by transcatheter arterial embolization. Am J Gastroenterol 1994; 89:184.
  9. Bruix J, Castells A, Calvet X, et al. Diarrhea as a presenting symptom of hepatocellular carcinoma. Dig Dis Sci 1990; 35:681.
  10. Choi BG, Park SH, Byun JY, et al. The findings of ruptured hepatocellular carcinoma on helical CT. Br J Radiol 2001; 74:142.
  11. Chearanai O, Plengvanit U, Asavanich C, et al. Spontaneous rupture of primary hepatoma: report of 63 cases with particular reference to the pathogenesis and rationale treatment by hepatic artery ligation. Cancer 1983; 51:1532.
  12. Lin YT, Liu CJ, Chen TJ, et al. Pyogenic liver abscess as the initial manifestation of underlying hepatocellular carcinoma. Am J Med 2011; 124:1158.
  13. Kew MC. Tumors of the liver. In: Hepatology: A textbook of liver disease, Zakim D, Boyer T (Eds), WB Saunders Company, Philadelphia 1996. p.1513.
  14. Lai CL, Ng RP, Lok AS. The diagnostic value of the ratio of serum gamma-glutamyl transpeptidase to alkaline phosphatase in alcoholic liver disease. Scand J Gastroenterol 1982; 17:41.
  15. Luo JC, Hwang SJ, Wu JC, et al. Clinical characteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma patients with paraneoplastic syndromes. Hepatogastroenterology 2002; 49:1315.
  16. Eastman RC, Carson RE, Orloff DG, et al. Glucose utilization in a patient with hepatoma and hypoglycemia. Assessment by a positron emission tomography. J Clin Invest 1992; 89:1958.
  17. Tietge UJ, Schöfl C, Ocran KW, et al. Hepatoma with severe non-islet cell tumor hypoglycemia. Am J Gastroenterol 1998; 93:997.
  18. Kew MC, Fisher JW. Serum erythropoietin concentrations in patients with hepatocellular carcinoma. Cancer 1986; 58:2485.
  19. Sakisaka S, Watanabe M, Tateishi H, et al. Erythropoietin production in hepatocellular carcinoma cells associated with polycythemia: immunohistochemical evidence. Hepatology 1993; 18:1357.
  20. Knill-Jones RP, Buckle RM, Parsons V, et al. Hypercalcemia and increased parathyroid-hormone activity in a primary hepatoma. Studies before and after hepatic transplantation. N Engl J Med 1970; 282:704.
  21. Yen TC, Hwang SJ, Wang CC, et al. Hypercalcemia and parathyroid hormone-related protein in hepatocellular carcinoma. Liver 1993; 13:311.
  22. Steiner E, Velt P, Gutierrez O, et al. Hepatocellular carcinoma presenting with intractable diarrhea. A radiologic-pathologic correlation. Arch Surg 1986; 121:849.
  23. Gregory B, Ho VC. Cutaneous manifestations of gastrointestinal disorders. Part II. J Am Acad Dermatol 1992; 26:371.
  24. Berkowitz I, Hodkinson HJ, Kew MC, DiBisceglie AM. Pityriasis rotunda as a cutaneous marker of hepatocellular carcinoma: a comparison with its prevalence in other diseases. Br J Dermatol 1989; 120:545.
  25. Lim HW, Mascaro JM. The porphyrias and hepatocellular carcinoma. Dermatol Clin 1995; 13:135.
  26. Uka K, Aikata H, Takaki S, et al. Clinical features and prognosis of patients with extrahepatic metastases from hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2007; 13:414.
  27. Yoo DJ, Kim KM, Jin YJ, et al. Clinical outcome of 251 patients with extrahepatic metastasis at initial diagnosis of hepatocellular carcinoma: does transarterial chemoembolization improve survival in these patients? J Gastroenterol Hepatol 2011; 26:145.
  28. Katyal S, Oliver JH 3rd, Peterson MS, et al. Extrahepatic metastases of hepatocellular carcinoma. Radiology 2000; 216:698.
  29. Yoon KT, Kim JK, Kim do Y, et al. Role of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in detecting extrahepatic metastasis in pretreatment staging of hepatocellular carcinoma. Oncology 2007; 72 Suppl 1:104.
  30. Yuki K, Hirohashi S, Sakamoto M, et al. Growth and spread of hepatocellular carcinoma. A review of 240 consecutive autopsy cases. Cancer 1990; 66:2174.
  31. Yi J, Gwak GY, Sinn DH, et al. Screening for extrahepatic metastases by additional staging modalities is required for hepatocellular carcinoma patients beyond modified UICC stage T1. Hepatogastroenterology 2013; 60:328.
  32. Yang Y, Nagano H, Ota H, et al. Patterns and clinicopathologic features of extrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after curative resection. Surgery 2007; 141:196.
  33. Aramaki M, Kawano K, Kai T, et al. Treatment for extrahepatic metastasis of hepatocellular carcinoma following successful hepatic resection. Hepatogastroenterology 1999; 46:2931.
  34. Tonolini M, Solbiati L, Ierace T, et al. Extrahepatic recurrence and second malignancies after treatment of hepatocellular carcinoma: spectrum of imaging findings. Radiol Med 2002; 103:196.
  35. Senthilnathan S, Memon K, Lewandowski RJ, et al. Extrahepatic metastases occur in a minority of hepatocellular carcinoma patients treated with locoregional therapies: analyzing patterns of progression in 285 patients. Hepatology 2012; 55:1432.
  36. Choi HJ, Cho BC, Sohn JH, et al. Brain metastases from hepatocellular carcinoma: prognostic factors and outcome: brain metastasis from HCC. J Neurooncol 2009; 91:307.
  37. Shao YY, Lu LC, Cheng AL, Hsu CH. Increasing incidence of brain metastasis in patients with advanced hepatocellular carcinoma in the era of antiangiogenic targeted therapy. Oncologist 2011; 16:82.
  38. European Association For The Study Of The Liver, European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56:908.
  39. Gogel BM, Goldstein RM, Kuhn JA, et al. Diagnostic evaluation of hepatocellular carcinoma in a cirrhotic liver. Oncology (Williston Park) 2000; 14:15.
  40. Borzio M, Fargion S, Borzio F, et al. Impact of large regenerative, low grade and high grade dysplastic nodules in hepatocellular carcinoma development. J Hepatol 2003; 39:208.
  41. Llovet JM, Chen Y, Wurmbach E, et al. A molecular signature to discriminate dysplastic nodules from early hepatocellular carcinoma in HCV cirrhosis. Gastroenterology 2006; 131:1758.
  42. Bialecki ES, Ezenekwe AM, Brunt EM, et al. Comparison of liver biopsy and noninvasive methods for diagnosis of hepatocellular carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:361.
  43. Crippin JS. Biopsy of suspicious liver nodules: does it change management? Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:296.
  44. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2001; 35:421.
  45. John TG, Garden OJ. Needle track seeding of primary and secondary liver carcinoma after percutaneous liver biopsy. HPB Surg 1993; 6:199.
  46. Durand F, Regimbeau JM, Belghiti J, et al. Assessment of the benefits and risks of percutaneous biopsy before surgical resection of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2001; 35:254.
  47. Huang GT, Sheu JC, Yang PM, et al. Ultrasound-guided cutting biopsy for the diagnosis of hepatocellular carcinoma–a study based on 420 patients. J Hepatol 1996; 25:334.
  48. Kim SH, Lim HK, Lee WJ, et al. Needle-tract implantation in hepatocellular carcinoma: frequency and CT findings after biopsy with a 19.5-gauge automated biopsy gun. Abdom Imaging 2000; 25:246.
  49. Ohlsson B, Nilsson J, Stenram U, et al. Percutaneous fine-needle aspiration cytology in the diagnosis and management of liver tumours. Br J Surg 2002; 89:757.
  50. Silva MA, Hegab B, Hyde C, et al. Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut 2008; 57:1592.
  51. Ng KK, Poon RT, Lo CM, et al. Impact of preoperative fine-needle aspiration cytologic examination on clinical outcome in patients with hepatocellular carcinoma in a tertiary referral center. Arch Surg 2004; 139:193.
  52. Liu YW, Chen CL, Chen YS, et al. Needle tract implantation of hepatocellular carcinoma after fine needle biopsy. Dig Dis Sci 2007; 52:228.
  53. El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2011; 365:1118.
  54. Yeh JJ, Uemura M. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2012; 366:92; author reply 92.
  55. Sersté T, Barrau V, Ozenne V, et al. Accuracy and disagreement of computed tomography and magnetic resonance imaging for the diagnosis of small hepatocellular carcinoma and dysplastic nodules: role of biopsy. Hepatology 2012; 55:800.
  56. El-Bahrawy M. Alpha-fetoprotein-producing non-germ cell tumours of the female genital tract. Eur J Cancer 2010; 46:1317.
  57. Liu X, Cheng Y, Sheng W, et al. Clinicopathologic features and prognostic factors in alpha-fetoprotein-producing gastric cancers: analysis of 104 cases. J Surg Oncol 2010; 102:249.
  58. Collier J, Sherman M. Screening for hepatocellular carcinoma. Hepatology 1998; 27:273.
  59. Sterling RK, Wright EC, Morgan TR, et al. Frequency of elevated hepatocellular carcinoma (HCC) biomarkers in patients with advanced hepatitis C. Am J Gastroenterol 2012; 107:64.
  60. Di Bisceglie AM, Sterling RK, Chung RT, et al. Serum alpha-fetoprotein levels in patients with advanced hepatitis C: results from the HALT-C Trial. J Hepatol 2005; 43:434.
  61. Wu JT. Serum alpha-fetoprotein and its lectin reactivity in liver diseases: a review. Ann Clin Lab Sci 1990; 20:98.
  62. Lok AS, Lai CL. alpha-Fetoprotein monitoring in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection: role in the early detection of hepatocellular carcinoma. Hepatology 1989; 9:110.
  63. Chen DS, Sung JL, Sheu JC, et al. Serum alpha-fetoprotein in the early stage of human hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 1984; 86:1404.
  64. Fasani P, Sangiovanni A, De Fazio C, et al. High prevalence of multinodular hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis attributable to multiple risk factors. Hepatology 1999; 29:1704.
  65. Hu KQ, Kyulo NL, Lim N, et al. Clinical significance of elevated alpha-fetoprotein (AFP) in patients with chronic hepatitis C, but not hepatocellular carcinoma. Am J Gastroenterol 2004; 99:860.
  66. Soreide O, Czerniak A, Bradpiece H, et al. Characteristics of fibrolamellar hepatocellular carcinoma. A study of nine cases and a review of the literature. Am J Surg 1986; 151:518.
  67. Colombo M, de Franchis R, Del Ninno E, et al. Hepatocellular carcinoma in Italian patients with cirrhosis. N Engl J Med 1991; 325:675.
  68. Sherman M, Peltekian KM, Lee C. Screening for hepatocellular carcinoma in chronic carriers of hepatitis B virus: incidence and prevalence of hepatocellular carcinoma in a North American urban population. Hepatology 1995; 22:432.
  69. Trevisani F, D’Intino PE, Morselli-Labate AM, et al. Serum alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status. J Hepatol 2001; 34:570.
  70. Gupta S, Bent S, Kohlwes J. Test characteristics of alpha-fetoprotein for detecting hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C. A systematic review and critical analysis. Ann Intern Med 2003; 139:46.
  71. Wong GL, Chan HL, Tse YK, et al. On-treatment alpha-fetoprotein is a specific tumor marker for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B receiving entecavir. Hepatology 2014; 59:986.
  72. Ioannou GN, Perkins JD, Carithers RL Jr. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: impact of the MELD allocation system and predictors of survival. Gastroenterology 2008; 134:1342.
  73. Pomfret EA, Washburn K, Wald C, et al. Report of a national conference on liver allocation in patients with hepatocellular carcinoma in the United States. Liver Transpl 2010; 16:262.
  74. Borel F, Konstantinova P, Jansen PL. Diagnostic and therapeutic potential of miRNA signatures in patients with hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56:1371.
  75. Zhou J, Yu L, Gao X, et al. Plasma microRNA panel to diagnose hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2011; 29:4781.
  76. Li L, Guo Z, Wang J, et al. Serum miR-18a: a potential marker for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma screening. Dig Dis Sci 2012; 57:2910.
  77. Sato Y, Nakata K, Kato Y, et al. Early recognition of hepatocellular carcinoma based on altered profiles of alpha-fetoprotein. N Engl J Med 1993; 328:1802.
  78. Leerapun A, Suravarapu SV, Bida JP, et al. The utility of Lens culinaris agglutinin-reactive alpha-fetoprotein in the diagnosis of hepatocellular carcinoma: evaluation in a United States referral population. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:394.
  79. Toyoda H, Kumada T, Tada T, et al. Clinical utility of highly sensitive Lens culinaris agglutinin-reactive alpha-fetoprotein in hepatocellular carcinoma patients with alpha-fetoprotein <20 ng/mL. Cancer Sci 2011; 102:1025.
  80. Oda K, Ido A, Tamai T, et al. Highly sensitive lens culinaris agglutinin-reactive α-fetoprotein is useful for early detection of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease. Oncol Rep 2011; 26:1227.
  81. Morimoto M, Numata K, Nozaki A, et al. Novel Lens culinaris agglutinin-reactive fraction of α-fetoprotein: a biomarker of hepatocellular carcinoma recurrence in patients with low α-fetoprotein concentrations. Int J Clin Oncol 2012; 17:373.
  82. Kumada T, Toyoda H, Kiriyama S, et al. Predictive value of tumor markers for hepatocarcinogenesis in patients with hepatitis C virus. J Gastroenterol 2011; 46:536.
  83. Yamamoto K, Imamura H, Matsuyama Y, et al. AFP, AFP-L3, DCP, and GP73 as markers for monitoring treatment response and recurrence and as surrogate markers of clinicopathological variables of HCC. J Gastroenterol 2010; 45:1272.
  84. Sterling RK, Jeffers L, Gordon F, et al. Utility of Lens culinaris agglutinin-reactive fraction of alpha-fetoprotein and des-gamma-carboxy prothrombin, alone or in combination, as biomarkers for hepatocellular carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7:104.
  85. Liebman HA, Furie BC, Tong MJ, et al. Des-gamma-carboxy (abnormal) prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 1984; 310:1427.
  86. Nomura F, Ishijima M, Horikoshi A, et al. Determination of serum des-gamma-carboxy prothrombin levels in patients with small-sized hepatocellular carcinoma: comparison of the conventional enzyme immunoassay and two modified methods. Am J Gastroenterol 1996; 91:1380.
  87. Aoyagi Y, Oguro M, Yanagi M, et al. Clinical significance of simultaneous determinations of alpha-fetoprotein and des-gamma-carboxy prothrombin in monitoring recurrence in patients with hepatocellular carcinoma. Cancer 1996; 77:1781.
  88. Weitz IC, Liebman HA. Des-gamma-carboxy (abnormal) prothrombin and hepatocellular carcinoma: a critical review. Hepatology 1993; 18:990.
  89. Marrero JA, Su GL, Wei W, et al. Des-gamma carboxyprothrombin can differentiate hepatocellular carcinoma from nonmalignant chronic liver disease in american patients. Hepatology 2003; 37:1114.
  90. Nakamura S, Nouso K, Sakaguchi K, et al. Sensitivity and specificity of des-gamma-carboxy prothrombin for diagnosis of patients with hepatocellular carcinomas varies according to tumor size. Am J Gastroenterol 2006; 101:2038.
  91. Kew MC, Wolf P, Whittaker D, Rowe P. Tumour-associated isoenzymes of gamma-glutamyl transferase in the serum of patients with hepatocellular carcinoma. Br J Cancer 1984; 50:451.
  92. Tsai JF, Jeng JE, Chuang LY, et al. Clinical evaluation of urinary transforming growth factor-beta1 and serum alpha-fetoprotein as tumour markers of hepatocellular carcinoma. Br J Cancer 1997; 75:1460.
  93. Hamazaki K, Gochi A, Shimamura H, et al. Serum levels of circulating intercellular adhesion molecule 1 in hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 1996; 43:229.
  94. Takahashi H, Saibara T, Iwamura S, et al. Serum alpha-L-fucosidase activity and tumor size in hepatocellular carcinoma. Hepatology 1994; 19:1414.
  95. International Consensus Group for Hepatocellular NeoplasiaThe International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia. Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the international consensus group for hepatocellular neoplasia. Hepatology 2009; 49:658.
  96. Shen Q, Fan J, Yang XR, et al. Serum DKK1 as a protein biomarker for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: a large-scale, multicentre study. Lancet Oncol 2012; 13:817.
  97. Na K, Jeong SK, Lee MJ, et al. Human liver carboxylesterase 1 outperforms alpha-fetoprotein as biomarker to discriminate hepatocellular carcinoma from other liver diseases in Korean patients. Int J Cancer 2013; 133:408.
  98. Lagana SM, Salomao M, Bao F, et al. Utility of an immunohistochemical panel consisting of glypican-3, heat-shock protein-70, and glutamine synthetase in the distinction of low-grade hepatocellular carcinoma from hepatocellular adenoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2013; 21:170.
  99. Tremosini S, Forner A, Boix L, et al. Prospective validation of an immunohistochemical panel (glypican 3, heat shock protein 70 and glutamine synthetase) in liver biopsies for diagnosis of very early hepatocellular carcinoma. Gut 2012; 61:1481.