Инсулиний бүтэц , шүүрлийн механизм – Чихрийн шижингийн ангилал

Маралмаа

Насанд хүрсэн хүний нойр булчирхайн дотоод шүүрлийн хэсэг нь бүх талаараа нойр булчирхайн булчирхайнуудаар хүрээлэгдсэн Лангергансын арлын 1 сая орчим эсээс тогтдог. Арлын дотор талд даавар ялгаруулдаг 4 төрлийн эс байдаг.

Хүснэгт №1

Хүснэгт №1

Тэдгээрийн ялгаруулдаг дааврын бүтээгдэхүүнүүдэд биеийн анаболик даавар болох инсулин,  аппетит, ходоод хоосрох, глюкагон болон инсулиний шүүрэл зэргийг зохицуулдаг арлын амилойд полипептид (IAPP буюу amylin) , глюкагоны нөөцийг дайчлах гипергликемик хүчин зүйл болох глюкагон, шүүрлийн эсүүдийг нийтэд нь  дарангуйлагч соматостатин, ходоодны хүчлийн шүүрлийг идэвхижүүлэгч гастрин , хараахан тодорхойлогдоогүй механизмаар хоол боловсруулах үйл явцыг дэмждэг нойр булчирхайн пептид зэрэг багтана.

Чихрийн шижин өвчин нь инсулиний үйлдлийн сулрал илрээгүй болон илрэхтэй хамтаар нойр булчирхайн инсулиний ялгарал хангалтгүй буюу байхгүй болсонтой холбоотойгоор  цусанд сахар ихсэлтээр тодорхойлогдоно.  Чихрийн шижингийн  оншилгоонд хэв шинжийн үндсэн 4 ангилалыг хэрэглэдэг.

  1. Инсулин хамааралт чихрийн шижин
  2. Инсулин хамааралт бус чихрийн шижин
  3. Бусад шалтгаант
  4. Жирэмсэн үеийн чихрийн шижин

I хэв шинжийн чихрийн шижин : Энэ хэв шинжийн чихрийн шижингийн үеийн онцлог шинж тэмдэг нь  β эсийн сонгомол бүтцийн эвдрэл болон бүрэн буюу харьцангуйгаар инсулиний дутмагшил илрэх юм.  Инсулин хамааралт чихрийн шижин нь дархлааны болон идиопатик шалтгаантай гэсэн дэд ангилалд хуваагддаг.  Дархлааны хэлбэр нь I хэв шинжийн чихрийн шижингийн хамгийн элбэг тохиолддог хэлбэр юм. Ихэнхи өвчтөнүүд нь 30 буюу түүнээс залуу насандаа оношлогддог хэдий ч аль ч  насанд тохиолдох боломжтой. Мөн энэ хэлбэрийн чихрийн шижин нь бүхий л үндэстэнд  тохиолддог ба илүүтэйгээр хойд Европ болон Сардинагийн хүн амд тохиолдол өндөр байдаг. Өртөмтгий байдалд генетикийн олон хүчин зүйлийг холбоотой гэж үздэг ч өвчтөнүүдийн ердөө 10-15% – д нь л удамшлын анамнез илэрсэн байдаг. I хэв шинжийн чихрийн шижинтэй хүмүүст  амьдрах чанарыг нэмэгдүүлэхэд инсулин орлуулах эмчилгээ нь зайлшгүй шаардлагатай юм. Эмийн инсулин нь арьсан доорх эдэд гар тариурын хэрэгслээр тарьж эсвэл арьсан доор инсулиныг тасралтгүйгээр тарьдаг инсулины памп (шахуурга) – аар тарьж хэрэглэдэг. Инсулин орлуулах эмчилгээ тасалдах нь кетоацидозын ком буюу амь нас эрсдэх байдалд хүргэх боломжтой.  Диабетийн кетоацидоз нь инсулины дутагдал буюу үгүйрэл болон өөхний хүчлийн хэт их ялгарал мөн  кетон хүчлүүдийн хортой түвшинд хүргэх нэмэлт хуримтлал бий болох зэрэг шалтгаануудын улмаас үүснэ.

II хэв шинжийн чихрийн шижин : Энэ хэв шинжийн чихрийн шижин нь харьцангуй хэмжээний инсулины шүүрлийн алдагдлын хамтаар инсулины үйлдэлд эдийн тэвчил үүссэнээр нөхцөлддөг. Өвчтөнд эдийн тэвчил илүүтэй үүссэн эсвэл β эсийн дутагдал давамгайлсан аль нь ч байж болох бөгөөд  энэхүү хэвийн бус байдал нь хөнгөн болон хүнд ямар ч хэлбэрээр илэрч болно.  Энэ хэв шинжид хамаарагдах өвчтөнүүдэд β эсүүд тодорхой хэмжээгээр инсулин ялгаруулж байдаг хэдий ч ялгаруулж буй инсулин нь эдийн тэвчлийг давж гарахад хангалтгүйн улмаас цусны сахар ихэсдэг. Инсулины үйлдэл суларч улмаар чөлөөт өөхний хүчил болон триглицеридийн түвшин нэмэгдэж мөн их нягтралтай липопротейний түвшин буурснаар өөх тосны солилцоонд нөлөөлдөг. II хэв шинжээр өвдсөн хүмүүст амьдрах чадвар нэмэгдүүлэхэд инсулин шаардлагагүй байж болох ч ≥30%  -д нь цусны глюкозыг хянахад инсулин эмчилгээ хэрэгтэй байдаг.  Энэ нь анх II хэв шинжээр оношлогдсон хүмүүсийн 10-20% нь чухамдаа I, II  хэв шинжээр хоёулангаар нь буюу  насанд хүрэгчдийн далд хэлбэрийн аутоиммуны чихрийн шижин latent autoimmune diabetes of adults (LADA ) гэж нэрлэгддэг удаан явцтай I  хэв шинжийн чихрийн шижинтэй байдаг ба эцсийн дүндээ дээрх хэлбэрүүдэд бүрэн инсулин орлуулах эмчилгээ  шаардлагатай байдаг гэсэн үг юм. Хэдийгээр энгийн  II  хэв шинжтэй хүмүүст кетоз үүсэх нь цөөн байдаг ч халдвар болон  кортикостеройд зэрэг эдийн тэвчлийг нэмэгдүүлдэг эмийн хэрэглээ зэрэг стресс хүчин зүйлстэй холбоотойгоор кетоацидоз үүсдэг.  Мөн эмчилгээ хийдэггүй болон эмчилгээний хяналт муутай II  хэв шинжийн өвчтөнд  усгүйжилт нь кетозын бус гиперосмоляр кома хэмээх амь насанд халгаатай нөхцөлд хүргэх эрсдэлтэй.  Энэ нөхцөлд цусны глюкоз хэвийн түвшнээсээ 6-20 дахин ихсэх ,  сэтгэцийн байдал өөрчлөгдөх  буюу ухаан алдаг ба  яаралтай эмнэлгийн тусламж үзүүлж, шингэн сэлбэх шаардлагатай.

III  хэв шинжийн чихрийн шижин : Чихрийн  шижингийн III  хэв шинж нь цусны глюкозыг ихэсгэх олон тооны бусад шалтгаанууд болох : панкреатэктоми, панкреатит, нойр булчирхайн бус гаралтай өвчнүүд, эмийн эмчилгээ гэх мэт шалтгаануудын улмаас үүснэ.

IV  хэв шинжийн чихрийн шижин  буюу Жирэмсэн үеийн чихрийн шижин  нь жирэмсний үед анх удаа оношлогдож буй хэвийн бусаар цусны глюкоз ихсэх эмгэг юм. АНУ – д ойролцоогоор бүх жирэмсэн эмэгтэйчүүдийн 7% – д нь жирэмсний чихрийн шижин оношлогддог байна. Жирэмсэн үед ялангуяа сүүлийн 3 сард ихэс болон ихсийн дааврууд нь инсулины тэвчлийг үүсгэдэг.  Анх пренаталь оношилгоонд ирэх үед нь чихрийн шижингийн эрсдлийн үнэлгээг хийж  өндөр эрсдэлтэй эмэгтэйчүүдийг нэн даруй дараагийн шинжилгээнд хамруулах хэрэгтэй. Харин бага эрсдэлтэй эмэгтэйчүүдийг 24-28 дахь долоо хоног хүртэл нарийвчилсан шинжилгээг хойшлуулж болно.

Инсулин

Химийн бүтэц

Хүний инсулин нь 5808 молекул жинтэй бага хэмжээний  уураг юм.  Инсулин нь дисульфидийн гүүрээр холбогдсон хоёр гинжинд ( A,  B )  байрласан 51 амин хүчлээс тогтдог ба гинжнүүд дэхь амин хүчлүүд нь ялгаатай байдаг. Урт дан гинжит уургийн молекул болох проинсулин нь β эсийн гольджийн аппаратанд боловсроод гранулуудад савлагдах ба гранул дотроо гидролизод орж 4 амин хүчил салж улмаар  С-пептид хэмээх  үлдэгдэл холбоот нэгдэл болон инсулин үүсгэдэг.

Зураг №1

Зураг №1

Инсулин ялгаралуултыг идэвхижүүлэгчдийн  хариу урвалаар инсулин болон С пептид нь ижил хэмжээтэй , харин боловсроогүй эсвэл хэсэгчлэн бүрэн бус гидролизод орсон проинсулин  бага хэмжээгээр ялгардаг байна. Проинсулин нь бага хэмжээгээр гипогликемик үйлдэл үзүүлж болдог бол с-пептид нь ямар ч биологийн үйлдэл үзүүлдэггүй. Β эс доторх гранулуудад инсулин  нь хоёр цайрын атом болон инсулиний 6 молекулаас тогтдог талст хэлбэрээр хадгалагддаг. Хүний нойр булчирхай ойролцоогоор 200 биологийн нэгжтэй тэнцэх 8мг  хүртэлх инсулин агуулдаг. Анх туулайнд үүссэн гипогликемийн идэвхи дээр үндэслэн нэгжийг тодорхойлж байсан бол хожим нь жин дээр нь үндэслэн 1 миллиграмм тутамд 28  нэгж инсулин агуулдгийг  тодорхойлсон юм.

Инсулины шүүрэл

Инсулин нь олон төрлийн цочроогчдын ялангуяа глюкозын хариу урвалаар хамгийн бага суурь түвшинд хүрсэн үед болон их хэмжээгээр цочроосон үед нойр булчирхайн β эсээс ялгардаг. Одоогоор бусад сахар (жишээ нь манноз ), амин хүчлүүд (ялангуяа лейцин, аргинин зэрэг глюконеогеник амин хүчлүүд  ) глюкагон төст полипептид-1(GLP-1)  зэрэг дааврууд, глюкоз хамааралт инсулинтрофик полипептид(GIP), холецистокинин,  өөхний хүчлийн өндөр концентраци болон β адренэргик симпатик мэдрэлийн идэвхижил зэрэг инсулин ялгаралтыг өдөөгчид тодорхойлогдоод байна. Сулфонелуреа, меглитинид, натеглинид, изопротеренол болон ацетилхолин зэрэг нь инсулины ялгаралтыг өдөөгч эмнүүд юм. Инсулины ялгаралтыг хориглогч дохионд инсулин өөрөө болон лептин зэрэг дааврууд, α адренэргик симпатикийн идэвхижил, архаг цусны глюкоз ихсэлт, өөхний хүчлийн хэмжээ бага байх зэрэг багтана. Диазоксид, фентойн, винбластин  болон колхицин  нь инсулины ялгаралтыг хориглогч эмүүд юм.

Зураг 1-2 т инсулин ялгарах механизмуудын нэгийг харуулсан бөгөөд энэхүү зурагт үзүүлснээр эсийн доторх АТФ ихсэж АТФ хамааралт К ионы суваг хаагдсанаар гипергликемид хүргэдэг. Эсээс гадагшлах калийн урсгал буурч улмаар  β эсийн  деполяризаци үүссэнээр цахилгаан хамааралт кальцийн хаалттай суваг нээгдэнэ.  Эсийн доторх кальцийн хэмжээ ихэссэнээр дааврын ялгаралтыг өдөөдөг. Инсулиний шүүрлийг идэвхижүүлдэг сульфонилуреа, меглитинид,  болон D – фенилаланин зэрэг эмүүд нь дээрх механизмаар үйлчилнэ.

Зураг №2

Зураг №2

 

Инсулинийг цусны эргэлтээс гадагшлуулдаг үндсэн хоёр эрхтэн бол элэг болон бөөр юм. Элэг нойр булчирхайнаас ялгарсан цусан дахь инсулиний 60% орчмыг цэвэршүүлдэг бол бөөр эндогенийн дааврын  35-40% – ийг ялгаруулдаг. Гэхдээ инсулин эмчилгээ хийлгэж буй өвчтөнүүдэд буюу инсулин арьсан доор тариулж хэрэглэж байгаа хүмүүст энэ харьцаа эсрэгээрээ солигдож 60% орчмыг бөөр, 30-40% – аас илүүгүйг элэг цэвэршүүлдэг.Инсулиний эргэлтийн хагас задралын хугацаа 3-5 минут.    Эрүүл хүний суурь инсулины утга 5–15 μU/mL (30–90 pmol/L) байдаг ба хооллох үеэр  60–90 μU/mL (360–540 pmol/L) хүртэл нэмэгддэг.

Инсулиний рецептор

Инсулин цусны эргэлтэнд орсны дараа эдрүү нэвчиж  ихэнхи эдийн мембран дээр байрладаг өвөрмөц рецепторуудад холбогддог.  Тэдгээр инсулин-рецепторын бүрдлээр өдөөгдөж буй биологийн хариу урвал нь хамгийн эхний ээлжинд элэг , булчин, өөхний эдүүдэд илэрдэг. Рецепторууд нь инсулинийг маш өндөр өвөрмөц чанараар буюу пикомоль (10-12 моль) хэлбэлзэлтэйгээр холбодог.  Инсулиний рецептор нь тус бүрдээ бүхлээрээ эсийн гадна байрлаж таних хэсгийг бүрдүүлдэг  α дэд нэгж  болон мембраныг эргүүлдэг β дэд нэгжийг агуулсан 2 ковалент холбоот гетеродимерүүдээс тогтдог. Β дэд нэгж нь тирозинкиназа агуулдаг .

Зураг№3

Зураг№3

Эсийн гадаргууд байрлах α дэд нэгжинд инсулиний молекул холбогдсоноор рецепторыг идэвхижүүлж  тохирох өөрчлөлтөөр дамжуулан эсрэг талд буюу  цитоплазмд байгаа β дэд нэгжийн катализын гогцоог ойртуулдаг .  Энэ нь β дэд нэгж дээрхи тирозины үлдэгдлийн фосфоржилт болон цитоплазмын уургуудруу чиглэсэн тирозинкиназагийн идэвхижлийг аль алиныг нь дэмждэг.  Идэвхижсэн рецептор тирозинкиназагаар фосфоржих хамгийн эхний ургууд нь холбогч уургууд болон insulin receptor substrates (IRS) юм.  Хэд хэдэн чухал хэсгүүдэд тирозин фосфоржсоны дараагаар , IRS молекулууд бусад киназад (хамгийн  ач холбогдол ихтэй нь дараагийн фосфоржилтыг  хангадаг фосфотидилинозитол-3-киназа юм ) холбогдож идэвхижүүлдэг . Эсвэл тэд ras буюу  GTP холбоот уураг болон митоген идэвхит протейн киназаг mitogen-activated protein kinase (MAPK) идэвхижүүлдэг гуанины нуклеотид ялгаруулагч хүчин зүйлд инсулиний дохиог  хувиргадаг GRB2 (growth factor receptor-binding protein ) зэрэг тохируулагч уурагтай холбогддог. IRS-фосфоржсон тирозинкиназа нь бусад уургуудын  Src –ийн гомолог 2 (SH2) хэсгүүдийг өвөрмөцөөр таньдаг ойрхон оршдог  4-5 амин хүчлийн дараалал буюу доод молекулуудад холбогддог. Энэхүү эсийн доторх фосфоржилтийн гинж нь инсулиний хоёрдогч дохиог идэвхижүүлж глюкоз тээвэрлэгчидийг (ялангуяа GLUT4 – хүснэгт 2)  эсийн мембранруу шилжүүлсний дүнд  глюкоз эсрүү орох идэвхи болон глюкоген синтетазын идэвхи ихэсгэдэг тул  глюкогений үүсэлт нэмэгддэг, мөн уургийн нийлэгжил, липолиз болон липогенез – д олон үйлчлэл үзүүлдэг,  ДНХ синтетаза болон эсийн өсөлт хуваагдлыг эрчимжүүлдэг транскрипцийн хүчин зүйлүүдийг идэвхижүүлдэг.  Янз бүрийн дааврын эмүүд ( жишээ нь глюкокортикойдууд ) инсулинд инсулиний рецептрын авцаал чанарыг багасгадаг харин  ихээхэн хэмжээний өсөлтийн даавар авцаал чанарыг нь үл ялиг л нэмэгдүүлдэг. Инсулиний рецепторын β дэд нэгжийн  эсвэл IRS молекулын серин болон треонины хяналтгүй фосфоржилт нь  инсулиний тэвчил болон рецепторын үйл ажиллагааг багасгах зохицуулалтыг  үүсгэж болзошгүй.


 

Эх сурвалж : Katzung. Basic and clinical pharmacology 12th edition (2012)


 

2 Comments

  • Bakitbek

    mash goe oilgomjtoi bichsen bn ta nart vnheer bayrlaa ajliin ondor amjilt hvsie

    16/12/2015 22:25

  • Bakitbek

    oo tegeed enigaaa busdad copy hihiig zowshooroldoo

    16/12/2015 22:46