Элэгний энцефалопатийн эмгэг жам – /Pathogenesis of Hepatic Encephalopathy/

Хүүхэд судлал
Мягмарсүрэн Namuun bolor-erdene

Элэгний энцефалопати бол элэгний циррозтой хүмүүст илэрдэг хүндрэл юм. Элэгний үйл ажиллагаа хямарсан өвчтнүүдэд тархи  хордон  сэтгэц – мэдрэлийн эмгэг үүсч байгаагийн илрэл нь энцефалопати ажээ. Бие  хүний өөрчлөлт, оюун ухаан самуурал, ухамсарт ухаан дарангуйлагдалтын зэргүүд нь элэгний энцефалопатийн шинжүүд билээ. Уг хам шинжийн урьдал байдал нь элэгний үүдэн венийн цусны урсгал портосистемийн колатераль судсаар системийн эргэлтрүү цутгах явдал. Элэгний энцефалопати нь элэгний циррозгүй ч портосистемийн шунт үүсгэх мэс ажилбар хийлгэсэн хүмүүст ч тохиолддог. Цирроз болон үүдэн венийн гипертензийн сууринд нейротоксин бодисууд мэдрэлийн системийг хордуулж энцефалопатийг үүсгэдэг гэж тайлбарладаг.

Циррозтой хүмүүсийн 70% – д элэгний энцефалопати бүдгэвтэр шинжүүд ажиглагддаг. Шинж тэмдгүүд зарим өвчтний амьдралын чанарыг илт муудуулдаг. Элэгний энцефалопатийн илэрхий шинжүүд циррозтой өвчтнүүдийн 30 – 45% илэрхий тохиолдоно. Мөн портосистемийн шунт үүсгэх мэс ажилбар хийлгэсэн өвчтнүүдийн 24 – 53% – д энцефалопатийн шинжүүд илэрнэ.

Элэгний энцефалопати үүсэх нь өвчтний амьд үлдэх  тавиланд сөргөөр  нөлөөлнө. Эмнэлэгт хэвтэн эмчлүүлэх шаардлага бүхий энцефалопатийн үед эхний нэг жил амьдрах хугацаа ойролцоогоор  42%, эмчилгээ үр дүнтэй бол гурван жил амьдрах хугацаа  23% орчим байна.

Элэгний төгсгөлийн өвчтэй хүмүүсийн ойролцоогоор 30% нь энцефалопатийн улмаас комын байдалд орж нас бардаг байна.

Элэгний энцефалопати нь улс орны эдийн засагт туйлын сөрөг нөлөө үзүүлдэг. Америкийн Нэгдсэн Улсад циррозтой хүмүүсийн эмнэлэгт хэвтэн эмчлүүлэх шалтгааны хоёрдугаарт буюу асцитын дараа элэгний энцефалопати ордог байна. Элэгний энцефалопати нь түгээмэл тохиолддог ч урьдчилан сэргийлэх боломжтой хүндрэл юм. Америкийн Нэгдсэн Улсын тооцоолсоноор жил бүр 1 – 7 тэрбум долларыг элэгний энцефалопатийн эмчилгээ, үйлчилгээнд зарцуулдаг болохыг судалжээ. Энэ зардал нь эдийн засгийн нөлөөллийг бүрэн илэрхийлэхгүй байж ч болох юм. Энэ  өвчний үед өвчтөн хийгээд түүнийг асарч буй ар гэрийнхэн нь хүртэл ажилгүйдэлд орж эдийн засаг нь хямардаг юм.

Элэгний энцефалопати нь элэгний нийлэгжүүлэх үйл ажиллагааны хүнд дутагдалтай хавсран элэгний цочмог дутагдал үүсгэнэ. Элэгний цочмог дутагдлын үед үүсэх энцефалопати нь циррозтой хүмүүст үүсдэг энцефалопатитай ижил хэмжүүрээр зэрэглэнэ. Элэгний цочмог дутагдал, циррозтой хүмүүст үүсэх энцефалопати нь эмгэг жамын ижил механизмаар үүснэ. Гэвч, элэгний цочмог дутагдлын үед тархины хаван үүсэх нь циррозтой хүмүүсээс илүүтэй тохиолдож эмнэлзүйн гол үүрэг гүйцэтгэдэг. Элэгний цочмог дутагдлын тархины хаван нь тархи цусны хоригийн нэвчүүлэх чанар ихсэж, тархины доторх осмосын зохицуулга алдагдаж, тархины цусны урсгал нэмэгдсэнтэй холбоотой үүсдэг. Үүний улмаас мэдрэлийн эсүүд хөөж, үйл ажиллагаа нь хямарч өвчтний амь насанд заналхийлнэ. Харин эсрэгээрээ, циррозтой өвчтөнд тархины хаван үүсэх нь ховор тохиолддог.

Элэгний энцефалопатийг ангилах нэршилийг тогтоосон байдаг. Үүнд:

  1. Хэв шинж А: Элэгний цочмог дутагдал / Acute liver failure
  2. Хэв шинж В: Үүдэн венийн системийн эмгэг холбоосоос шалтгаалж үүсэх бөгөөд гепатоцитийн эмгэгтэй хамааралгүй / associated with portal-systemicB ypass and no intrinsic hepatocellular disease
  3. Хэв шинж С: Цирроз ба үүдэн венийн гипертензи эсвэл үүдэн венийн системийн шунттай холбоотой үүсдэг / associated withC irrhosis and portal hypertension or portal-systemic shunts
  • Үечилсэн/ Episodic
  • Тогтвортой/ Persistent
  • Минималь/ Minimal гэсэн хэлбэрүүдэд хэв шинж С энцефалопатийг хуваадаг.

Эмгэг жам – /Pathogenesis/

Циррозтой өвчтөнд үүсэх элэгний энцефалопатийг тайлбарлахыг оролдсон олон тооны онол байдаг. Зарим судлаачид элэгний энцефалопати нь мэдрэлийн  астроцит эсийн үйл ажиллагааны хямралын үр дүнд үүсдэг гэж үздэг. Астроцит эсүүд нь тархины бор гадаргын эзлэхүүний 1/3 – ыг эзэлж тархи – цусны хоригийн зохицуулгад гол үүрэгтэй оролцдог. Электролитын гомеастазыг тогтворжуулж, нейронд шим бодис болон нейротрансмиттерийн урьдал бодисуудыг нийлэгжүүлж өгдөг. Түүнчлэн, астроцит нь шүвтэр /ammonia/  гэх мэт химийн хорт нэгдлүүдийг хоргүйжүүлэхэд чухал үүрэгтэй оролцдог.

Мэдрэл хордуулах бодисууд болох шүвтэр, манганез /manganese/ нь элэгний дутагдлын улмаас тархинд ихээр хуримтлагддаг. Эдгээр нейротоксик бодисууд нь астроцитыг бүтцийн өөрчлөлтөнд оруулдаг. Циррозын үед, астроцитууд Алзхеймэр хэв шинж II астроцитын хувиралд ордог. Үүний улмаас астроцитууд хөөж хавагнадаг. Бөөм нь хөөж, нуклейн хүчил нь задарч, хорматин нь захруугаа шахсан байна. Элэгний цочмог дутагдлын үед астроцитууд хөөж хавагнадаг ч, Алзхеймэр хэв шинж II астроцитын хувиралд ордоггүй байна. Харин циррозтой харьцуулахад астроцитуудын хавагнал нь онцгой ажигллагдаад зогсохгүй тархины хаван үүсгэдэг. Үүний улмаас гавлын дотоод даралт ихсэж, улмаас тархины ивэрхий /brain herniation/ үүсгэх боломж бүрддэг.

Цирроз, элэгний цочмог дутагдалтай өвчтнүүдэд тээвэрлэгч уургуудын гений экспресс хэт идэвхжих буюу хэт суларч байж магадгүй  гэсэн таамаглал байдаг. Жишээ нь: захын хэв шинжит – бензодиазепин рецепторыг кодолдог ген нь цирроз, элэгний дутагдлын үед илүү ихээр идэвхждэг. Генийн экспрессийн энэ мэт өөрчлөлт нь нейротрансмизын үйлийг хямраадаг байх боломжтой.

Элэгний энцефалопати нь нейротоксик бодисууд тархинд их хэмжээтэй хуримтлагдсанаас үүсдэг байж болзшгүй. Богино гинжит тосны хүчил, меркаптан, тирамин, октопамин гэх мэт хуурамч нейротрансмиттер, бета – фенилэтаноламин, манганез, шүвтэр, гамма – аминбутирины хүчил (GABA) зэрэг нь тархиний нейротоксинууд юм.

Шүвтрийн таамаглал /Ammonia hypothesis/

Аминууд, амин хүчил, пурин, шээг зэрэг бодисууд ходоод – гэдэсний замын бактерийн нөлөөгөөр  задарч шүвтэр үүсгэнэ. Мөн энтероцитууд глутаминыг глутаминаза ферментийн идэвхжилээр задалж глутамат ба шүвтэр үүсгэдэг.

 Хэвийн үед шүвтэр нь элгэнд Кребс – Хэнселейтийн циклээр шээг үүсгэн хоргүйждэг. Мөн глутамин синтетаза ферментийн нөлөөгөөр глутаматаас глутамин үүсэхэд шүвтрийг суурь бодис болгон ашигладаг. Циррозтой үед хоёр хүчин зүйлийн улмаас цусанд шүвтэр их хэмжээтэй агуулагддаг.  Нэгдүгээрт, үйл ажиллагааны чадамжтай гепатоцит эсийн тоо цөөрч хоргүйжүүлэх үйл нь алдардаг. Хоёрдугаарт, порто – ситемийн шунтын улмаас шүвтэр – агуулсан цусыг элгэнд оруулахгүйгээр шууд их эргэлтрүү оруулдаг.

Физиологийн нөхцөлд, араг ясны булчингийн эсүүд шээгийн эргэлтэнд энзимийн үүрэг гүйцэтгэдэггүй, харин глутамины нийлэгжилд оролцдог. Гэвч, циррозтой болон порто – системийн шунттай өвчтнүүдэд араг ясны булчингийн глутамин нийлэгжүүлэх идэвхи нэмэгддэг байна. Тиймээс, араг ясны булчин нь циррозын үед шүвтэрийн метаболизмын чухал байрлал болдог.  Хэдий тийм ч гэсэн, циррозын эцсийн шатанд буй хүмүүст булчингийн жин хэт их буурах нь цусанд шүвтрийн хэмжээ ихсэх нөлөө үзүүлдэг байх боломжтой.

Бөөр глутаминаза нийлэгжүүлдэг бөгөөд зарим талаараа шүвтэр үүсэлтэнд тодорхой үүрэг эзэлнэ. Гэвч, бөөр глутамин синтетаза нийлэгжүүлж шүвтрийн метаболизмд түлхүүр үүрэгтэй оролцож, шүвтрийг гадагшлуулдаг.

Тархины астроцитууд глутамин синтетаза агуулдаг. Гэвч, цусанд шүвтрийн хэмжээ их байхад глутамин синтетаза идэвхиэ ихэсгэх чадамжгүй байдаг. Тийм ч учраас тархи шүвтрийн хоруу нөлөөнд амархан автдаг ажээ.

Шүвтэр олон тооны нейротоксик нөлөө үзүүлдэг. Шүвтэр астоцит болон нейроны хоорондох амин хүчил, ус, электролитийн  тээвэрлэлтийг өөрчилдөг. Мөн амин хүчилийн метаболизм, тархинд үүсэх энергийг саатуулдаг. Үүнээс гадна, синапсийн дараах потенциалын идэвхжил болон саатлын физиологийн үйлийг саатуулдаг.

HE

Зураг 1. Шүвтрийн бодисын солилцоо ба түүний гажуудал.

Зураг 1.  Шүвтрийн метаболизм ба түүний гажуудал. Шүвтэр нь хоол боловсруулах замд хоол хүнсэнд агуулагдах азотот нэгдлүүдээс глутаминаза ферментийн нөлөөгөөр глутамины диамингүйжих болон хэвийн бичил биетнүүдийн бодисын солилцооны дүнд үүсдэг. Физиологийн нөхцөлд, элгэнд шүвтрийн ихэнх хэсэг бодисын солилцоонд орж шээг үүсгэдэг. Элэгний дутагдал, үүдэн венийн системийн шунт / Portal-systemic shunts/ – ийн улмаас цусанд шүвтрийн хэмжээ ихсэж улмаар астроцитуудын митохондрийг гэмтээж, нейронуудын хоорондох глутамат – глутамин солилцоог / glutamate-glutamine trafficking/ алдагдуулж тархины үйл ажиллагааг хямраадаг. Араг ясны булчин нь шүвтрийг глутаминд хувиргах замаар цусан дахь шүвтрийн хэмжэээг бууруулдаг. Шүвтрийн бодисын солилцоонд бөөр ч гэсэн чухал нөлөөтэй. Гэвч бөөр нь шүвтрийг шээсээр ялгаруулаад зогсохгүй шүвтэр үүсгэх нөлөөтэй байдаг. NH3 – шүвтэр, GLU – глутамат, GLN – глутамин, GNASE – глутаминаза, ВВВ – цус – тархины хориг /blood-brain barrier/

Шүвтрийн таамаглалыг батлах эмнэлзүйн нотолгоо нь  цусны шүвтрийг бууруулах эмчилгээний үр дүнд элэгний энцефалопатийн шинжүүд засралд ордог явдал юм.

Шүвтрийн таамаглалын эсрэг нэг зөрчил байдаг нь энцефалопатийн шинжүүд илэрхий илэрч буй өвчтний 10% – д цусны шүвтрийн түвшин хэвийн байдаг үзэгдэл юм. Цаашилбал, циррозтой олон өвчтөнд энцефалопатийн шинжгүй ч гэсэн цусны шүвтрийн түвшин ихэссэн байдаг.

Гамма – аминбутирины хүчил /GABA/ таамаглал

GABA бол ходоод – гэдэсний замд үүсдэг нейроингибитор бодис билээ. Мэдрэлийн ширхэгийн төгсгөлд 24 – 45% -д GABAэргик байдаг. 20 жилийн турш GABAэргик тогтолцооны идэвхжилийн улмаас элэгний энцефалопати үүсдэг гэж үздэг байлаа. Гэвч, циррозын үеийн  туршилтын ажилаар GABA рецепторын иж бүрдлийн идэвх нь уг таамаглалыг өөрчилхөд хүргэсэн юм.

GABA рецепторын  иж бүрдэл нь GABA, бензодиазепин, барбитуратыг тус тус холбох хэсэг агуулдаг. Цусны GABA ба эндогенийн бензодиазепин түвшин циррозын үед ихсэж, эдгээр бодисууд тархи – цусны хоригоор тархинд нэвтэрдэг гэж үздэг байжээ. Харин, GABA рецепторын иж бүрдэлд GABA ба бензодиазепин холбогдсоноор синапсийн дараах нейронруу хлорын ионы урсгалыг нэмэгдүүлж, улмаар синапсийн дараах потенциаль хориглогддог байна.

Гэвч, туршилтын ажилаар тархинд GABA ба бензодиазепины түвшин өөрчлөгдөдгүй болохыг тогтоожээ. Үүнтэй адилаар, GABA рецепторын иж бүрдлийн мэдрэг чанарт ч өөрчлөлт ордоггүй болохыг баталсан юм.

Өмнө нь флумазенил /flumazenil/ буюу бензодиазепины рецепторын антагонистыг хэрэглэхэд элэгний энцефалопатитай өвчтний оюун ухааны байдал сайжирдаг гэж үзэж байсан ч одоо флумазенил циррозтой хүний оюуны чадавхыг маш бага хувиар дээшлүүлдэг болохыг тогтоосон билээ.

Мэдрэлийн GABA рецептор иж бүрдэл нейростеройд холбох хэсэг агуулдаг. Өнөөдрийн байдлаар, зарим судлаачид элэгний энцефалопати үүсэхэд нейростеройдууд гол үүрэгтэй оролцдог байж магадгүй гэж таамаглаж байна.

Туршилтын загвараар, шүвтэр ба манганезе гэх мэт нейротоксинууд астроцитын захын – хэв шинжит бензодиазепин рецепторын /peripheral-type benzodiazepine receptor (PTBR)/ нийлэгжлийг ихэсгэдэг. (PTBR) нь эргээд, холестролыг прегненолонд, прегненолоноос нейростеройдууд үүсэхийг идэвхжүүлдэг байна. Үүний дараа нейростеройдууд астроцитуудаас чөлөөлөгдөж, мэдрэлийн GABA рецепторын иж бүрдэлд байх хүлээн авууртайгаа холбогдон нейротрансмиз буюу мэдрэлийн сэрэл дамжуулалтыг саатуулах чадамжтай.

Циррозтой нь тодорхой, харин элэгний энцефалопати болон элэгний комын аль нэг хүндэрлээр нас барсан цогцост хийсэн задлан шинжилгээний /autopsied study/ судалгаагаар прегнанолоны мэдрэл идэвхит метаболит аллопрегнанолон түвшин тархины эдэд ихэссэн байжээ. Тархинд (PTBR) – ийн лигандын түвшин илэрхий нэмэгдээгүй байсан бөгөөд энэ судалгааны ажил нь элэгний энцефалопати үүсэхэд нейростеройдууд хэрхэн нөлөөлдөгийг цаашид судлах тулгуур болсон юм.

Элэгний энцефалопатийн эргэн хэвийн болох боломж – /Reversibility of hepatic encephalopathy/

Элэгний энцефалопати нь эргэх боломжтой эмгэг нөхцөл юм. Өвчтнүүд эмийн эмчилгээний үр дүнд (жнь: лактлоза эсвэл рифаксимин /lactulose or rifaximin/) эсвэл элэг шилжүүлэн суулгасаны дараагаар эмнэлзүйн засрал авдаг билээ. Хэдий тийм боловч, элэгний энцефалопатий байдалтай байж байгаад бие нь засралд орсон циррозтой өвчтнүүдэд саяхан нэг судалгаа хийжээ. Уг судалгаагаар, өвчтнүүдэд психометрийн сорилыг хийж үзэхэд, эмнэлзүйн засралд орсон хүмүүст танин мэдэхүйн алдарлын үлдэгдэл өөрчлөлт энцефалопатигүй буюу минималь энцефалопатитай өвчтнүүдтэй харьцуулахад илүү их ажиглагдаж байжээ.

2009 онд Сотил болон бусад / Sotil et al/ эрдэмтэд судалгаа хийхээс ойролцоогоор 1,5 жилийн өмнө элэг шилжүүлэн суулгасан 39 өвчтнийг шинжилж үзсэн байна. 25 өвчтөн нь элэг шилжүүлэн суулгахаас өмнө элэгний энцефалопатитай байсан бөгөөд судалгааны дүнд эдгээр өвчтнүүд өвчний түүхэндээ энцефалопати үүсээгүй бусад 14 хүнтэй харьцуулахад психометрийн сорилд муу үзүүлэлттэй гарчээ.

2011 онд, Garcia-Martinez et al нар элэг шилжүүлэн суулгасан 52 өвчтөнд танин мэдэхүйн үйлийг үнэлэх судалгаа хийжээ. Уг судалгаагаар, архи – хамааралт циррозтой, чихрийн шижинтэй, элэгний энцефалопати өвчтнүүдэд тал бөмбөлөгийн танин мэдэхүйн үйл ажиллагаа илүү их алдагдсан байжээ. Үүгээр ч зогсохгүй, элэг шилжүүлэн суулгахаас өмнө элэгний энцефалопатитай байсан өвчтнүүдийг  MRI – аар шинжилхэд эдгээр өвчтнүүдийн тархины эзлэхүүн нь энцефалопатийн өгүүлэмжгүй өвчтнүүдээс жижиг болсон байжээ. Эдгээр судалгаа нь цаашид нарийвчилсан судалгаа хийхийг илүү их өдөөсөн ажилууд болсон юм.

Эх сурвалж: http://emedicine.medscape.com/article/186101-overview