Үрэвсэл : Цагаан эс эндотелийн зайгаар гадагшлах эмгэг жам

Мэс засал
Orgilbold bayartsogt

Цагаан эсийн байрлал миграци болон хөдөлгөөн нарийн зохицуулагддаг. Цусны судас\мөн лимфойд болон лимфойд бус эд\ -ы интима дах эндотелийн дагуу үйл ажиллагааны олон янзаар зохицуулагддаг. Үүнд: судасны гөлгөр булчингийн тонус, хамгаалах урвал, ангиогенез, болон эдийн шингэний гемостаз орно.

Үрэвслийн үед Агрануляцитын адгези болон диапедезын шат болон цагаан эс бактерийг залгих эмгэг жамуудыг тусад нь сэдэв болгон оруулсан (тухайн унших сэдэв дээрээ дарна уу):

Лейкоцит судаснаас гарахад патофизиологийн зарим процесс чухал Үүнд: дархлаа хяналт Т-лимфоцитын миграци, хурц болон архаг үрэвслийн үед идэвхжсэн грануляцит болон лимфоцитын дайчлал, гематопоэтин прогенераторын чиглүүлэгч болон дайчилгаа. Лейкоцит эндотелийн нөгөө талруу трансмиграци болон судаснаас гарах хэд хэдэн үе шат байдаг. 1 шат: адгези молекулууд хоорондоо түр сул харилцан үйлчилснээр эндотел эсийн апикал гадаргуу дээр лейкоцит өнхрөнө. Дараа нь лейкоцит сул довтлон эндотелд ойртох бөгөөд тэд хемотактик цитокиноор идэвхждэг. Үүний дүнд: идэвхжсэн лейкоцит сунах ба эндотелд наалдан эцэст нь эдрүү эндотел эс завсрын зайгаар миграци хийнэ. Лейкоцитэд хемокин болон fMLP (N-formyl-Met-Leu-Phe), тэдгээрийн рецепторүүд: CXCRs (Chemokine (C-X-C) Receptors)/CCRs (Chemokine-CC-Motif Receptors)) болон fMLPRs (fMLP Related Receptors) нь тус тус: миграцийг янз бүрийн түвшинд нь зохицуулна. Химокинууд  промиграци дохио GPCRs (G-Protein-coupled Membrane Receptors) –р дамжигддаг. Адгезийг эхлүүлэх рецепторууд G-Proteins-аар интегрин хурдан идэвхжиж актины полимеризациар зохицуулснаар хөтөлдөг ба энэ нь эс эргэж агших болон хаяалахад хүргэдэг. Эсийн гадаргуу дах CXCRs /CCRs болон fMLPRs-ийн идэвхжлийг даган G-уургууд идэвхжисний дүнд Ras, tmAC, PLC-Beta2 (Phospholipase-C-Beta2) болон протейн киназа төст SFKs (Src Family Tyrosine Kinases), PI3K (Phosphatidylinositde-3 Kinase), p38MAPKs (p38 Mitogen-Activated Protein Kinase) болон PYK2 (Proline-Rich\баялаг\ Tyrosine Kinase-2) идэвхжих бөгөөд Actin цитоскелетын болон эсийн туйлшралд хүргэдэг. tmAC нь ATP (Adenosine Triphosphate) –аас cAMP (Cyclic Adenosine 3,5-monophosphate) үүсгэдэг. цАМФ-ийн бай нь PKA (cAMP dependent Protein Kinase-A) болон GTP-\exchange\ солих уураг, EPACs (Exchange Protein Activated by cAMP) юм. EPACs нь Rap1 (Ras-Related Protein-1) болон
RAPL (Regulator for Cell Adhesion and Polarization Enriched in Lymphoid Tissue)-ыг идэвхжүүлэх бөгөөд LFA1 , Itg-Alpha9, VLA4, болон Mac1\ Itg-AlphaM:Itg-Beta2\. cAMP-аар идэвхжсэн РКА нь PLC-Beta2-г идэвхжүүлдэг, бөгөөд PIP 2 (Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate\-г задалж DAG (Diacylglycerol) болон IP3 (Inositol 1,4,5-trisphosphate) үүсгэнэ. IP3 нь IP3R (IP3 Receptor) –аар болон PKC (Protein Kinase-C)-г DAG идэвхжүүлснээр Ca2+ (Calcium)-г ялгаруулна. PKC, SFKs болон p38MAPKs нь Mac1 болон LFA1 –г идэвхжүүлдэг. Идэвхжсэн Integrins нь эндотел дээрх иммуноглобулины дээд бүлд хамаарах ICAM1 (Intercellular Adhesion Molecule-1), ICAM2, VCAM1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) and Thy1 (Thy1 эсийн гадаргуугийн антиген\-тай холбогддог. энэ нь эндотелруу лейкоцитын сайн наалдуулагч болдог. Идэвхжсэн интегринээр наалдах нь эндотелийн гадаргуу дээрх лейкоцит эндотел эсийн давхаргаар миграци идэвхжихэд урьтал нөхцөл болдог. Ig-ы дээд бүл интегинүүдийн бүлэгтэй хамт: RhoA болон стресс ширхэг хэлбэршихийг идэвхжүүлнэ. Лейкоцитын эдгээр явдал нь хемокиноор болон эндотел дээр интегрин, лигандаар идэвхжсэн GPCRs сигналаар зохицуулагддаг. Энэ механизм цитоскелетийн шинэчлэн зохион байгуулагдснаар хурдан хариулдаг бөгөөд RhoGTPases –аар зохицуулагддаг. Лейкоцит эндотелтэй харилцан үйлчлэхэд RhoGTPases-д тус болдон 3 бүтцийг олсон: 1. RhoA, 2. Rac (Ras-холбогч C3 Botulinum\гэдэг нян\ хор бодис), 3.CDC42 (Cell Division\хуваагдал\ Cycle-42). RhoH нь ICAM1-руу LFA1 наалдахыг хүчтэй дарангуйлдаг. G-Proteins –н PI3K сигнал нь Tec Kinases болон PIP3 (Phosphatidylinositol-3,4,5-Trisphosphate) идэвхжлийг нэмэгдүүлж Rac болон Vav-н идэвхжилд дөхөм болдог. PYK2 (Proline-Rich Tyrosine Kinase-2) идэвхжил нь хемокин:интегрины бүрдлийн сигналийн хамт Vav уургийн комплекс хэлбэржих нөхцөл бүрдүүлнэ. Vav фосфоржих нь RhoGTPases-ийн идэвхжих үндэс болно. Идэвхжсэн CDC42, Rac болон RhoA нь дараалал дагах эффекторт холбогддог Ж нь: ROCK (Rho-Associated Coiled-Coil-Containing Protein Kinase), уургийн бүрдэл: WASP (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein) болон WAVE1 (WASP-family Verprolin-Homologous Protein). WASP болон ARP2/3 \Actin-related protein\-аар шинэ актин филамент зохицуулгын эхлэлд RhoGTPases-аар дамжин сигнал явагддаг ба эс мэдэрсэн зүгрүү явах чадвартай болгодог. ROCK-ийн идэвхжил нь MLC (Myosin Light Chain) идэвхжлийг нэмэгдүүлдэг ба эсийн тайл хэсэг агшиж эсийн хөдөлгөөн нэмэгддэг. Эндотел дээр: нилээд хемокинууд SDF1 (Stromal Cell-Derived Factor-1)-тай эндотелийн гадаргуун протеогликан Sdcs (Syndecans)-аар холбогддог. SDF1 лейкоцитын полирезацид зөвхөн тусалдгүй ба ERM (Ezrin, Radixin, Moesin)-аар эндотел доторх дохио дамжиж интегрин иммуноглобулины бүлтэй холбогдоход тусалдаг. ERM (Ezrin, Radixin, Moesin) уураг нь актин, миозин хэлбэржихэд холбох бүтцэд чухал. Эдгээр бүтэц ба VCAM1, ICAM1, ICAM1-Thy1 илрэлд оролцоно. PECAM1 (Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1), CD99 (CD99 Antigen) тус тус ижилтэйгээ, LFA1-JAM1 (Junctional Adhesion Molecule-1), VLA4-JAM2, Mac1-JAM3 тус тус хоорондоо холбогдож сайн наалдана. Интегрины шилжих бүрдэлд агонист Жнь: Тромбин (PAR1 (Protease Activated Receptor-1)-аар идэвхжсэн G-Proteins) нь PLC-Gamma-г идэвхжүүлж DAG, IP3-ийг үүсгэснээр эс доторх Ca2+-н түвшинг нэмэгдүүлдэг. Эс доторх Ca2+ нэмэгдэхэд протейн киназа идэвхждэг. Ж нь: PKC-Alpha \идэвхжихэд DAG шаардлагатай\,Src (v-Src Avian Sarсoma (Schmidt-Ruppin A-2) Viral Oncogene), Calm (Calmodulin). PKC-Alpha нь p115RhoGEF-г фосфоржуулдаг бөгөөд RhoGTPases-н идэвхжлийг нэмэгдүүлдэг. RhoA нь p160-ROCK(p160-Rho-Associated Coiled-Coil-Containing Protein Kinase) –г идэвхжүүлдэг бөгөөд Actin –ы полимеризацийн тогтворжилтыг нэмэгдүүлдэг. p160-ROCK нь фосфоржилтоор MLC PPtase (MLC Phosphatase)-г дарангуйлснаар MLC-P(Ser2 (Serine-2)-доо фосфоржсон MLC ) –г нэмэгдүүлдэг. Эдгээр явдал нь Actin-Myosin-ы гүүр үүсэхийг нэмэгдүүлдэг бөгөөд үүний дүнд эндотел агшиж уургийн холбоос салахад завсар үүсдэг.

Transendothelial_Migration_of_Leukocytes

RhoA нь мөн mDia-г идэвхжүүлдэг бөгөөд Actin-ыг Gsn (Gelsolin) болон Cfn (Cofilin) уурагтай холбогдохыг зохицуулдаг ба Actinomyosin комплекс үүсэх үед Actin –ы полимеризацийг өөрчилдөг. Эндотел эс агшснаар холбоос задрахад, бичилгуурсын задралд болон FAK (Focal Adhesion Kinase) идэвхжихэд хүргэдэг. FAK-ийн идэвхжил стресс ширхэгт нөлөөлж наалдаж хэлбэршихийг нэмэгдүүлэх болон эндотел эсийн интегрин ECM (Extracellular Matrix)-тай харилцан үйлчлэхийг идэвхжүүлэх ба бусад цитоскелет нь p130CAS (Crk-Associated Substrate-p130) болон Pxn (Paxillin) зохицуулагддаг. FAK мөн p190RhoGAP (p190-RhoGTPase Activating Protein) –ийн идэвхжлээр RhoA-ийн идэвхжлийг дарангуйлж эсийн холбоос уургийг угсрах үндэс болдог. Гэхдээ p190RhoGAP-ийн идэвхжил буурснаар RhoA идэвхжиж эндотел эсийн апикал гадаргуу дээр Thy1 экспрекслэгдэхэд лейкоцит трансмиграци хийхэд дөхөм болно. MLC –н нөхцөл байдал муу байхад эсийн адгези идэвхждэг гэвч Src болон Calm-аар эндотелийн MLCK (Myosin Light Chain Kinase) идэвхжснээр MLC (MLC-P) фосфоржилт нэмэгдэн Actinomyosin ATPase идэвхжихэд хүргэдэг. Гэхдээ Rac нь PAK (p21/CDC42/Rac1-Activated Kinase) –нд нөлөөлж MLCK-ы идэвхжлийг дарангуйлах нөлөө үзүүлдэг. Тромбин нь стресс ширхгийн хэлбэржилт болон RhoA-д шууд нөлөөлж зохицуулдаг ба мөн MAPKs (Mitogen-Activated Protein Kinases)-н идэвхжлээр Cald1 (Caldesmon-1)-г фосоржуулж стресс ширхэгт нөлөөлдөг. Cald1 нь MLC-г фосфоржуулж агшилтанд нөлөөлж стресс ширхгийн хэлбэржилтыг нэмэгдүүлдэг. Иймэрхүү байдлаар RhoA болон Rac-аас эс наалдахыг тэтгэх Shp2 (Tyrosine Phosphatase Shp2) болон p120Ctn/Ctnn-Delta1 (Catenin (Cadherin-Associated Protein)-Delta-1)-руу дохио дамждаг. Энэ нь PECAM1 үйл ажиллагаанд нөлөөлөх ба Ctnn-Beta (Catenin-Beta)-нд агуулагдах тирозин фосфоржиж PECAM1 Ctnn-Beta-д холбогдох ба цитозолийн протеосомоор задрахаас Ctnn-Beta сэргийлдэг. Гэвч PECAM1 болон Ctnn-Beta-н холбоос фосфоргүйжихэд Fer (Fps/Fes-Related Tyrosine Kinase) –аар Shp2 фосфорждог. Холбоос уургийн тирозин фосфоржилт нэмэгдэхэд эс эс хоорондын наалдалт салдаг ба эндотелийн давхаргын холбогч уургууд болох VEC (Vascular Endothelial Cadherin), Ctnn-Beta, Ctnn-Alpha (Catenin (Cadherin-нэгтгэгч уураг)-Alpha) болон p120Ctn-ын тирозин фосфоржилт нэмэгддэг. Мөн Shp2 болон Ctnn-Beta нь эс эсийн холбоос дах VEC комплексийг фосфоржуулдаг. Shp2 фосфатаза идэвхжил нь ROS-оор дарангуйлагддаг ба ялангуяа Н2О2, учир нь тирозин фосфатаза-дах цистейны үлдэгдэл ROS-оор исэлддэг. Үр дүнд нь тирозины фосфоржих түвшин нэмэгддэг, эндотел эс хоорондын холбоос задардаг. ROS нь ERM уураг AOC3 (Amine Oxidase Copper Containing-3)/VAP1 (Vascular Adhesion Protein-1)-тай харилцан үйлчилснээр үүсдэг. AOC3 амин бүлгийг салган исэлдүүлж альдегид, Hydrogen Peroxide, болон Ammonium бүлэг үүсгэдэг.  Мөн  Ca2+ төвшин болон Rac уургууд үүсгэснээр Nox-суурьлаг NADPH-оксидаз төст NOx1 (NADPH Oxidase-1), NOx2, NOx3; цитозолын фактор төст p47Phox, p67(Phox), p40Phox; болон CyB-Alpha (Cytochrome-B-245-Alpha Polypeptide)/p22Phox -ийг нэмэгдүүлдэг. ROS нь Shp2 болон CD99 холбоос уургийн үйл ажиллагааг дарангуйлдаг ба мөн стресс ширхэг хэлбэржилт идэвхжихэд MAPKs болон MMPs (Matrix Metalloproteinases) –д нөлөөлж стресс ширхгийн идэвхжлийг зохицуулдаг ба VEC болон бусад CAMs (Cellular Adhesion Molecules)-ийг бууруулдаг.