Ренин-ангиотензины эмгэг жам

Мэс засал
Orgilbold bayartsogt

Артерид VSMCs (Vascular Smooth Muscle Cells)-ийн миграци болон пролифераци нь атеросклерозын, мэс заслын дараах нарийсалтын патофизиологид чухал үүрэгтэй оролцдог. Өсөлтийн фактор, цитокин, гормоны хариуд судсанд идэвхждэг. VSMCs-д чухал хүчин зүйл бол Angiotensin (Angiotensin-I and II),бөгөөд Ренин-ангиотензины гол пептид юм. Ренин нь энзим бөгөөд ангиотензиногенийг протейлитикт оруулж хуваан декапептид Аниотензин-I болгодог. Уушигны хэсгийн судасны эндотел дах ACE (ангиотензин хувиргагч фермент) ферментээр 2 амин бүлэг салж октапептид аниотензин-II үүсдэг. Олон дохио трансдукцийн эмгэг жам нь эсийн пролифераци, миграци, бусад хариуд эс идэвхжихдээ ангиотензин рецептораар зуучлан явагддаг. Мөн АТR (ангиотензин рецептор)-ийн идэвхжил гөлгөр булчингийн эсэд простанойд нийлэгжүүлэхэд холбогддог, бөгөөд Angiotensin-II-оор зуучлан эс хариулахад оролцдог. Эдгээр 3 уураг нь эсийн гадаргуун рецепторт өөрөөр нөлөөлдөг бөгөөд эсийн дамжуулагч уураг нь GPCRs (G-Protein Coupled Receptors) юм. Ангиотензин II нь хүчтэй бөөрний өсөлтийн хүчин зүйл, бөгөөд эсийн түвшинд нөлөөлж гиперплази\гипертрофи үүсгэнэ. Энэ судас идэвхит пептид мезингиал болон сувганцрын эсүүдийг идэвхжүүлдэг ба завсрын эдийн фибробластад ECM (Extracellular Matrix) уургуудын экспресс болон нийлэгжлийг нэмэгдүүлдэг. Эдгээр нөлөө нь хэд хэдэн хүчин зүйл ялгарснаар явагдана. Үүнд: TGF-Beta (Transforming Growth Factor-Beta) болон PAI1 (Plasminogen Activator Inhibitor Type-1). Ангиотензин II рецептор, AgtR1 болон AgtR2 дэд бүлэг G-AlphaQ болон GN-AlphaI уургуудаар тус тус үйлдэл үзүүлдэг. Ангиотензин II, AgtR1-аар бөөмийн транскрипцийн фактор идэвхжүүлдэг ба Үүнд: STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), болон CREB (cAMP Response Element-Binding Protein). Ангиотензин II Ca2+-ийн ялгарлыг нэмэгдүүлэх ба PKC (Protein Kinase-C), PTK (Protein Tyrosine Kinases: PYK2, Src болон FAK [Focal Adhesion Kinase]), MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase), ERK (Extracellular Signal Regulated Kinase), JNK (c-Jun N-terminal Kinase), p38MAPK , IKK (I-KappaB Kinases) ба тэдний дарааллын нөлөөгөөр Elk1, Activating Protein-1 идэвхиждэг. Rac1 нь PYK2-ийг болон G-уургаар идэвхждэг  киназа PAK1 (p21-Activated Kinase)-г идэвхжүүлдэг. JNK дараалалд MEKK1/2 (MAP Kinase Kinase), SEK1 хамаарах ба JNK нь ATF2 (Activating Transcription Factor-2)-д холбогдсноор c-Jun генийг өдөөдөг. Ангиотензин II AgtR1-д холбогдсноор мөн PLC (Phospho Lipase-C) PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate)-руу идэвхжиж 2догч мессенжир IP3 (Inositol Triphosphate), болон DAG (Diacylglycerol) үүсгэдэг. AgtR2-аар явагдах эс доторх механизм нь цирамидын үүсэлт, PPtase (Protein-Phosphotyrosine Phosphatase) болон MAPK-ийн идэвхгүйжил юм. Цирамидын үүсэлт нь апоптоз болон NF-KappaB (Nuclear Factor-KappaB) идэвхжилтэй холбоотой. AgtR2-NF-KappaB эмгэг жам нь NO (Nitric Oxide) synthase, COX2 (Cyclooxygenase-2) –д нөлөөлөх бөгөөд үрэвсэлт өвчинд NO/cGMP, Пг, тромбоксаны үүсэлт хамаарагддаг. Ангиотензин II AgtR1-р өсөлт, AgtR2-р апоптоз явуулдаг. Ренин ангиотензины систем идэвхжихэд мембран холбоот NADH(Nicotinamide Adenine Dinucleotide) болон NADPH oxidases-аар ROS (Reactive Oxygen Species)-ийн үүсэлт судсанд нэмэгддэг. Эдгээр оксидаза энзимүүд нь эндотел эс, VSMC, фибробласт, фагоцит мононуклеар эсүүдэд байдаг.

Renin-Angiotensin-Pathway

Ангиотензин II нь SHC (SH2 Containing Protein) агуулсан уургийн тирозин фосфоржуулан идэвхжүүлж GRB2-SOS –тэй харилцан үйлчилснээр Ras идэвхждэг. Дараа нь Ras/Raf нь ERK1/2-г идэвхжүүлж транскрипцийн фактор p62TCF (Ternary\гурвалсан\ Complex Factor) –г фосфоржуулдаг. Бөөмд p62TCF-ийн транслокаци нь c-Fos генийн SRE (Serum Response Element) хэсэг дээр комплекс үүсгэдэг. c-Fos идэвхжих нь SIE (sis-Inducing Factor Element) агуулж энэ нь транскрипцийн хүчин зүйл STAT-ийн бүлтэй харилцан үйлчилдэг. VSMCs-д: ангиотензин II нь Пг-ы үүсэлтийг ихэсгэдэг, ингэснээр AC (Adenyl Cyclase) идэвхжиж cAMP нэмэгдсэнээр PKA (Protein Kinase-A) идэвхждэг. Ангиотензин II, нь РААС-ийн нөлөөгөөр физиологийн нөхцөлд цусны ус давсны баланс, цусны даралт, судасны тонусыг зохицуулдаг. Ангиотензин II нь судасны ханын үрэвсэл, VSMC-тэй холбоотой зүрх судасны янз бүрийн өвчинд гол үүрэгтэй оролцдог. Ж нь: судас мэс заслын дараах эргэн нарийсалт, атеросклероз, гипертензи гэх мэт. Ангиотензин II нь гипоталамусаас ADH (Antidiuretic Hormone)-ы шүүрлийг нэмэгдүүлснээр цусны даралтыг нэмэгдүүлдэг. Энэ нь маш хүчтэй судас агшаадаг. Ингэснээр цусны ургсалын эсэргүүцэл нэмэгдэж Нийт Захын судасны Эсэргүүцэл нэмэгддэг. Ангиотензи II нь бөөрний гэмтлийн үед үрэвслийн процест оролцдог. Энэ үед үрэвслийн өмнөх медиатор болон хемотаксисаар үрэвслийн эсүүд идэвхжиж үр дүнд нь: лейкоцитын адгези молекул Ж нь: VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule), MCP1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1), IL-6 (Interleukin-6), болон TGF-Beta. Үрэвслийн үед гломерул болон завсрын эд рүү моноцит эс миграци хийж, тэдгээр нь боловсорч макрофаг болж эцэст нь фиброгенезд оролдог. Дараа нь үрэвслийн эсүүд өсөлтийн фактор ялгаруулснаар бөөрний эсүүд идэвхждэг Үүнд: ангиотензин II, Тийм учраас бөөрний гэмтлийг эргэшгүй болгодог\сорвижил\. Ангиотензин II мезингиал эсийн өсөлтийг зохицуулдаг, Үүнд: эс доторх баланс болон өсөлтийн хүчин зүйл дээр нөлөөлж пролифераци, гипертрофи болон ECM уургуудын нийлэгжил болон экспрессийг нэмэгдүүлдэг. Ж нь: фибронектин, ламинин болон  коллаген. Эмчилгээ нь ангиотензин II-ыг хориглох Ж нь: ACE ингибиторууд болон AgtR1 антагонист, нь бөөрний гэмтэлд фиброзжилт, үрэвслийн эсийн нэвчилт, протейнури зэрэг өвчний явцыг удаашруулдаг. ACE ингибитор нь бөөрний архаг дутагдлын үед бөөрний үйл ажиллагааг авч үлдэхэд чухал үр дүнтэй.