Атеросклероз, үндсэн ойлголт

Мэс засал
Orgilbold bayartsogt

Эпидемиологи – Артерийн судсанд өөхөн зурвас хүүхэд наснаас үүсч атеросклерозын суурь тавигддаг. Атеросклерозын гэмтлийн гүнзгийрэлт нь настай шууд хамааралтай байдаг [2].

  • Гадны шалтгаанаар нас барсан эрэгтэй болон эмэгтэй 2876 аутопсид хийгдсэн судалгаагаар бүгдэд нь аортын өөхөн зурвас үүссэн байжээ.
  • Санамсаргүй, амиа хорлосон, гомоцидын шалтгаанаар нас барсан 15-34 насны 760 аутопси дээр хийгдсэн судалгаагаар титмийн гүнзгийрсэн атерома 15-19 насны эрэгтэйд 2%, эмэгтэйд 0%, харин 30-34 насны эрэгтэйд 20%, эмэгтэйд 8%-д нь үүссэн байжээ.

Даралт ихдэлт – Ялангуяа тархи болон титмийн цусны эргэлтийн атеросклерозын үүсэлд үндсэн эрсдэлт хүчин зүйл болдог. Энэ нь артерийн ханын тензийг нэмэгдүүлснээр нөхөн төлжилтийн алдагдал болон цүлхэн үүсэхэд хүргэдэг [2].

Тамхидалт – Атеросклерозын өөр нэг гол хүчин зүйл бөгөөд эндотелийн үйл ажиллагааны алдагдлаас эхлээд цочмог эмнэлзүйн эмгэг хүртэл атеросклерозын бүх үе шатанд нөлөөлж ихээхэн тромботик нөлөө үзүүлдэг. Тамхидалт нь:

  • С-урвалж уургийг нэмэгдүүлдэг, ил-6, болон TNF-α-г хүйс харгалзахгүй нэмэгдүүлдэг.
  • Эндотел хамааралт судас өргөсөлт, NO үүсэлтийг бууруулдаг
  • Экзогений NO-д ялтасын мэдрэг чанарыг бууруулдаг, фибриногений төвшин нэмэгддэг, фибринолиз буурдаг.
  • LDL-ийн исэлдэлт нэмэгддэг, сийвэнгийн параоксоназын (LDL-ийн исэлдэлтийг бууруулдаг энзим) идэвхи буурдаг [2].

Мөн чихрийн шижин, эндотелин-1, ангиотензин-II, мөн хеликобактери пилори болон хламид пневмони  гэх мэт олон хүчин зүйл хамааралтай байдаг [2].

Эмгэг жам

Атеросклерозын эхний шатанд холестерол болон ханасан өөх, жижиг липопротейн интимад хуримтлагдаж протеогликантай холбогдсоноор исэлдэлт, өөрчлөлтөнд өртөмтгий болдог нь атеросклерозын эмгэг жамд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг.  Шинэ атеромад исэлдэлтийн стресс явагдах нь доорх ферментүүдээр явагддаг.

  • Судасны эсүүдээр нийлэгждэг NADH/NADPH оксидаз
  • Лейкоцитүүд нэвчиснээр липоксигеназа
  • Матрикс-оксидаз

Атеросклерозын товрууны хөгжлийг тоймловол:

  1. Эндотельд липопротейн (ЛП буюу LDL) хуримтлагдах. Эдгээр ЛП-ууд нь исэлтэлт болон гликозжил гэсэн 2 төрлийн хувиралд ордог.
  2. Исэлдэлтийн стресс: Дээрх замаар өөрчлөгдсөн ЛП нь тухайн хэсэгт цитозины үүсэлтийг идэвхжүүлдэг.
  3. Үүний дүнд үүссэн цитокинууд лейкоцитэд аттачмент болон хемоаттрактант үйлдэл үзүүлснээр лейкоцитуудын гадаргууд адгезив молекулуудын илрэлийг ихэсгэснээр судасны интима руу дайчилна.
  4. Моноцит хемоаттрактант молекулуудын (MCP-1, M-CSF) хариуд артерийн хана руу орж сэг түүгч рецепторийн илрэлээ нэмэгдүүлнэ.
  5. Моноцит хувиралд орсон LDL-ийг сэг түүгч рецепторээр (SR) холбож залгиж фоам эс болсноор үрэвслийн медиаторын эх үүсвэр болохоос гадна апоптозод ихээр ордог. Тухайлбал: гипохлорын хүчил, супероксид анион, болон матрикс металлопротеаз (MMP) зэргийг ялгаруулж үрэвсэл болон LDL-ийн исэлдэлт, гэмтлийг улам даамжруулна.
  6. Гөлгөр булчингийн эсүүд (ГБЭ) судасны дунд давхаргаас дотор давхарга руу нүүдлэн очно.
  7. ГБЭ-үүд дотор давхаргад очин хуваагдан, эсийн гаднах матриксыг ихээр нийлэгжүүлснээр атеросклерозын товруунд матриксын хуримтлал бий болгодог. Энэ нь өөхөн зурвасыг хатууралтат-өөхөн гэмтэл (фиброфатти)-рүү хөгжүүлдэг.
  8. Сүүлийн шатанд товруу калцижих бөгөөд фиброзжилт үргэлжлэн явагдана. Мөн ГБЭ-ийн апоптоз явагддаг [1].
Untitled-1

Зураг 1

Эндотелийн үйл ажиллагааны алдагдал – Судасны интимагийн түлхүүр эс бол эндотель эс бөгөөд эрүүл болон эмгэг үеийн олон үйл ажиллагаанд оролцдог. Эндотель эс сонгон нэвтрүүлэх хоригийн чадвартай ч заримдаа үйл ажиллагаа нь алдагддаг. Тухайлбал атеросклероз болон гипертензи. Мөн цусны гемостаз болон биеийн гомеостазыг хадгалах олон үүрэгтэй. Атеросклерозын үед тэр хэсгийн эндотелийн болон товруун дах бичил судасны эндотелийн үйл ажиллагааны алдагдал давамгайлсан байдаг (хүснэгт) [3].

Эрүүл болон эмгэг үе дэхь эндотелийн үйл ажиллагаа
Хэвийн гоместаз Үйл ажиллагааны алдагдал
  • Судас өргөсгөх
  • Антитромбо болон профибринолитик
  • Үрэвслийн эсрэг
  • Антипролифератив
  • Антиоксидант
  • Сонгомол нэвчүүлэлт

 

  • Өргөсөлт буурах , судас агших
  • Тромбо , антифибринолитик
  • Үрэвслийн урьдал
  • Пропролифератив
  • Прооксидант
  • Хоригийн үйл ажиллагаа буурах

 Эндотелийн үйл ажиллагааны алдагдалтай холбоотой хүчин зүйлс болон үйл ажиллагааг сайжруулдаг агентуудыг хүснэгтэнд харуулав:

Эндотелийн ү/а-ы алдагдалтай хамааралт хүчин зүйлс Ү/а-г сайжуулдаг агентууд
  • Нас нэмэгдэх
  • Эрэгтэй хүйс
  • Удамшлын зүрхний титмийн өвчин
  • Тамхидалт
  • Сийвэнгийн холестрол ихссэн байх
  • Сийвэнгийн HDL багассан байх
  • Даралт ихдэлт
  • Сийвэнгийн гомоцистейн ихсэх
  • Чихрийн шижин
  • Таргалалт
  • Өөх их агуулсан хоол
  • L-аргинин
  • Анти-оксидант
  • Тамхинаас гарах
  • Холестерол бууруулах
  • ACE дарангуйлагч эмүүд
  • Дасгал
  • Зөв хооллолт

Лейкоцитын дайчлагдалт- Лейкоцитын дайчилгаа болон хуримтлагдалт атерогенезийн эрт үед тохиолддог онцлогтой. Гиперхолестреми үүссэний дараа маш эрт үед лейкоцитууд эндотель руу адгези явагдаснаар эндотель хоорондуур интима руу диапедез хийдэг. Тэдгээр моноцитууд буюу макрофагууд фоам эс болсноор липид хуримтлагдах эхлэлийг тавьдаг. Мөн Т лифоцит хуримтлагддаг.

Эндотель дээр адгезийн молекул илэрснээр моноцит, Т лимфоцит адгези хийх нөхцөл бүрддэг. 2 төрлийн молекул лейкоцитын адгезив молекулд багтдаг.

  1. Ig-ы дээд бүлд хамаарагдах VCAM-1 (атерогенезийн маш эрт үед илэрдэг) нь лейкоцитын хэт хожуу антиген буюу VLA-4-тэй холбогддог.
  2. Селектины үлд хамаарагдах Е селектин нь полиморф бөөмт эс дайчлагдан ирэхэд оролцоно.

Моноцитын дайчилгаанд хемоаттрактант (MCP-1), хемокин (IL-8 буюу CXCR-2), цитокин (гамма-IFN) оролцдог. Мөн макрофагийн комитогенуудад MCSF, GM-CSF, IL-3 ордог. Атеромад лимфоцит сонгомол гурвал (IP-10, I-TAC, болон MIG) экспресслэгддэг.

Судасны салаалсан хэсэгт хамгийн эрт гэмтэл үүсч атерома хөгжих нөхцөл бүрддэг.  Харин салаалдаггүй артериудад (шууны болон хөхний доторх) атеросклероз үүсдэггүй.

Цусны ламинар урсгал – Ламинар урсгал нь эндотел эсийн генийн экспрессийг өдөөж антиатерогеник үйлчлэл үзүүлдэг: үүнд: Супероксиддисмутаз, Нитрикоксидсентитаз зэргийн идэвхийг нэмэгдүүлдэг. NO нь эндогений судас өргөсгөгчш эндотелийн үрэвслийг идэвхижүүлэх үйл ажиллагааг дарангуйлагч юм. Мөн NO нь IkB-ийн үүсэлтийг нэмэгдүүслнээр NF-kB-ийн идэвхийг дарангуйлж байдаг. NF-kB нь атерогенез төдийгүй ерөнхий үрэвслийг өдөөдөг олон генийг идэвхжүүлэгч юм.

Эндотелийн үрэвслийн эсрэг үйл ажиллагаанд оролцдог бас 1 транскрипцийн хүчин зүйл бол KLF2 ( Krüppel-like family of transcription factors 2) юм. KLF2 нь эндотел NOS-азын экспрессийг өдөөснөөр түүний хэмжээг нэмэгдүүлж үр дүнд нь NO үүсэлт ихэсдэг. Мөн  NF-kB хамааралт генийн кассетын экспрессийг дарангуйлсны дүнд түүний транскрипцид шаардлагатай кофактор хязгаарлагдаж NF-kB-ийн үйл ажилагаа дарангуйлагддаг.

Ламинар урсгалын эндотель дэх стресс нь мөн thioredoxin-ий идэвхийг дарангуйлдаг thioredoxin-interacting protein (Txnip) –ийн экспрессийг хязгаарладаг.

Зураг 2

Зураг 2

Зураг 2: тайлбар: Ламинар урсгалын стресс нь транскрипцийн хүчин зүйл KLF2, eNOS-аз –ийг идэвхжүүлж NO үүсэлт төдийгүй тромбомодулины үүсэлтийг идэвхжүүлж үрэвслийн эсрэг үйлдэл үзүүлдэг. NF-kB-ийн ко-активатортой урвуу хамааралтайгаар KLF2-ийн идэвхи буурснаар адгезив молекулууд (VCAM-1, PAI-1, болон TF) тусламжтайгаар антифибринолитик, протромботик, үрэвслийг өдөөгч урьдал үйлдэл үзүүлдэг.

Атеромагийн үүсэл

Атерогенезийн үрэвслийн механизм: Макрофаг эсүүд атеромын эрт үед артерийн хана руу дайчлагдан ирж фоам эс болдог. Тогтвортой атеросклерозын товруунд эдгээр эс нь үрэвслийн өмнөх медиаторын баялаг эх үүсвэр болдог  үүнд: цитокин, хемокин, янз бүрийн эйкосанойдууд болон липидүүд (ж нь: PAF). Эдгээр фагоцитүүд бас их хэмжээний оксидант (ж нь: супероксидын анион) –ыг атеросклерозын товруунд ялгаруулдаг. Эдгээрийн дүнд товруунд үрэвсэл өдөөгдөж, гэмтлийг даамжруулдаг.

Төрөлхийн дархлаа антиген өдөөлт үл хамааралтайгаар үрэвслийг даамжруулдаг бол олдмол дархлаа антиген өвөрмөц (ж нь: анти-окси-LDL) өдөөлтөөр давамгай үүрэгтэй оролцдог. Мөн дендрит эс атеросклерозын товруунд Т эсүүдэдантиген илчилж чухал үүрэгтэй оролцдог.

Дасан зохицлын дархлаа: исэлдсэн LDL, hsp (heat shock protein), бетта2-гликопротейн Ib, болон халдварын антигенд идэвхждэг. Антиген илчлэгч эсүүд (макрофаг, сэртэнт эс, эндотел) Т эсэд антиген илчилж түүнийг идэвхжүүлдэг. Идэвхижсэн Т эсүүд их хэмжээний цитокин ялгаруулж атерогенезийг даамжруулдаг.

Тh эсүүд үндсэн 2 хэлбэрт хуваагддаг. Th1 дэд бүл нь үрэвслийн өмнөд цитокинууд: IFN-гамма, лимфотоксин, CD40 лиганд, болон TNF-альфа юм. Th1 цитокинууд нь судасны ханын эсүүд болон товрууны бүтцийг эвдэн товруун хэврэгшил болон тромбоген байдал үүсгэдэг.

Th2 эсүүд IL-10 ялгаруулж атерогенийн үрэвслийн дарангуйлдаг.

CTL эсүүд Fas лиганд болон бусад эс хордуулагч хүчин зүйлсийг ялгаруулж  бай эсийн апоптоз болон задралыг өдөөдөг (үүнд: гөлгөр булчингийн эс, эндотел, макрофаг).

Гадаргуудаа CD25 болон CD4 маркер бүхий Тreg эсүүд (зохицуулагч Т эс) TGF болон IL-10 ялгаруулж үрэвслийн эсрэг үйлдэл үзүүлдэг. Өөрөөр хэлбэл анти-атеросклеротик үйлдэлтэй эс юм. В эсүүд нь атеросклерозын үед исэлдсэн Бага нягтралтай липопротейны (ox-LDL) эсрэг эсрэгбие үүсгэдэг.

Мөн ил-1, ил-3, ил-6, ил-8, ил-18 болон TNF-α, уусамтгай CD40, зэрэг нь макрофаг болон гранулоцит-макрофагийн колон өдөөгч хүчин зүйлүүд юм [2]. Сийвэнгийн С-урвалж уураг нь цочмог үеийн уураг юм (“Үрэвсэл, атеросклероз ба титэмийн өвчин” сэдвээс уншина уу).

 Липопротейн хамааралт фосфолипаз А2 нь үрэвслийн илтгэх маркер болдог [2]. Энэ нь макрофагаас ялгардаг энзим бөгөөд зүрх судасны өвчний эрсдлийн судалгаагаар үрэвслийн ужигралтын үед нэмэгдсэн байх нь харвалт болон зүрхний булчингийн шигдээсийн эрсдэл нэмэгдэлт 40-400% (дундаж эрсдэл 100% гэж үзэхэд) нэмэгдэж өндөр өртөмтгий болдог нь судлагдсан.

Атеромад гөлгөр булчингийн эсүүдийн оролцоо

Гөлгөр булчингийн эсийн миграци ба пролиферациАтерогенезийн үед гөлгөр булчингийн эсүүд нүүдлэн хемоаттрактант бодисуудын (PDGF) нөлөөгөөр артерийн дунд давхаргаас интима давхарга руу ирдэг. Нүүдлэн ирсэн гөлгөр бүлчингийн эсүүд хуваагдан олширч гэмтлийн дээгүүр малгай үүсгэдэг. Атером гэмтэж задрахад цусны бүлэгнэлтийн хүчин зүйлс гөлгөр булчингийн эсэд хүчтэй митоген (хуваагдлыг өдөөгч) болдог. Тухайлбал тромбин ГБЭ-ийн хуваагдлыг хүчтэй өдөөдөг.

 Хэвийн артерийн дунд давхаргад ГБЭ-ийн хуваагдал ажиглагддагүй.

Атерогенезийн үед ГБЭ-ийн үхэл – ГБЭ-ийн хуваагдлаас гадна хүндрэлийн үед тэдгээрийн үхэл тохиолддог. Эдгээр эсийн үхэл нь үрэвслийн медиаторуудаар өдөөгдсөн апоптоз байдаг онцлогтой. Энэ нь атеромад уусамтгай молекулуудаас гадна Т эсийн бүл хуримтлагдан Fas лиганд ялгаруулснаар гөлгөр булчингийн эсийн үхлийг өдөөдөг бололтой.

Эсийн гаднах матриксЭсийн гаднах матрикст макромолекул хуримтлагдах үүнд: завсрын эдийн коллаген I, II, протеогликан (версикан, бигликан, аггрекан болон декорин), мөн эластин ширхэг ихээр хуримтлагддаг. PDGF болон TNF-α, мөн ялтас эсийн мөхлөгийн агууламжууд гөлгөр булчингийн болон бусад цөөн типийн эсээр эдгээр матрикс үүсэхийг өдөөдөг.

Эрт үед ГБЭ-ээр үүсч ялгарах матрикс болон матриксийн задрал (MMP-ase) тэнцвэртэй явагддаг. Гэтэл гэмтсэн хэсэгт протеаза ингибитор хэт их үүсснээр (матрикс металлопротеоназын эдийн дарангуйлагч (MIMPs)) артерийн интимад матрикс ихээр хуримтлагддаг.

Артерийн хөндийн голчийн 40%-ийг товруу эзлэхэд нарийсал илэрдэг.

Товрууны ангиогенез – Атеросклерозын товруунд эндотелийн миграци болон хуваагдал явагдаж микросудасжилт үүсдэг. Тиймээс товруу судсаар баялаг байдаг. Энэхүү судасжилт ангиогеник пептидүүдээр өдөөгдөн явагддаг бөгөөд эдгээр пептидэд: хүчиллэг болон суурьлаг фибробласт өсөлтийн хүчин зүйл (aFGF, bFGF), судасны эгдотелийн өсөлтийн хүчин зүйл (VEGF), ихэсийн өсөлтийн хүчин зүйл (PIGF), онкостатин М багтдаг.

Бичил судасны эндотел дээр мононуклеар эсүүдэд сонгомол адгезив молекул давамгай илэрдэг.

Товрууны калцижилт – Гэмтэл гүнзгийрч атеросклерозын товруунд калцижилт явагддаг. Ясанд байдаг уургууд атеросклерозын товруунд илэрдэг үүнд: остеокалцин, остеопонтин, ясны морфоген уураг (BMP) багтдаг. Энэхүү калцижилт нь яс үүсэх үйл явц бөгөөд транскрипцийн хүчин зүйлс зохицуулдаг тухайлбал Runx2. Эдгээрийн үр дүнд атеросклерозод калцижилт үүсч хөгждөг [3].

Эх сурвалж:

  1. Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th ed.
  2. Uptodate 2013.09.03
  3. Harrison’s Principles of Internal Medicine 18th ed

1 Comment

  • Duuree

    Sain bna uu? epidemiology deer bichsen sudalgaanii dung haanaas awsan be? Zaawal helj ogch tuslaach

    09/12/2016 21:13