Эсийн үхэл: Некроз ба бусад дэд хэлбэрүүд

Мэс засал
Orgilbold bayartsogt

Некроз гэдэг нь цогцос хэмээх утгатай “necros” гэсэн үгнээс гаралтай. Некрозын үед эс, эсийн эрхтэнцрүүд хавагнасан эсвэл сийвэнгийн мембран урагдаж дотор агуулагдахуун гадагш гоожсон байгаа нь гэрлийн, электрон миксроскопиор тод харагддаг. Мөн “oncosis” гэдэг нь хавдах хэмээх Грек үгнээс гаралтай тул зарим судлаачид “хавант үхжил (oncotic necrosis)” хэмээх нэр томъёог ашиглаж байжээ. 

Эсийн үхлийн ангилал

Сүүн тэжээлтний эсийн үхлийн төрөлд апоптоз ба некроз хэмээх ангиллыг хамгийн өргөн ашиглаж байна. Гэхдээ сүүлийн жилүүдэд эс өөрийн эрхтэнцэр, молекулыг боловсруулж энерги, метаболит үүсгэж эцэстээ үхэлд хүргэж болдог “аутофаги”-ийг эсийн үхлийн гуравдах төрөл хэмээн үзэх болсон. Өөрөөр хэлбэл амьдрахад шаардлагатай өсөлтийн хүчин зүйлийн дутагдлаас эс өлсөж үхэх нь аутофаги юм. Апоптоз, некроз, аутофаги нь үхлийн загвар, морфологи, биохими, молекул шинж чанараараа ялгаатай (зураг 1).

Зураг №1: Эсийн үхлийн үндсэн 3 төрөл

Эсийн үхлийн төрөл бүрийг (некроз, апоптоз, аутофаги) тусад нь сэдэв болгон та бүхэнд хүргсэн.

Сүүлийн 10 гаруй жилд Nomenclature Committee on Cell Death (NCCD) –ээс эсийн үхлийн морфологи, биохими, үйл ажиллагааны байдлаар нь тодорхойлолт, тайлбарын зөвлөмжийг гаргасан. Тус бүрийн тодорхойлолтыг дор тусгав.

Эсийн үхлийг некроз, апоптоз, аутофаги гэж үндсэн 3 ангилдаг ч олон дэд хэлбэрүүд бий. Үүнд:

  • Эсийн санамсаргүй үхэл (Accidental cell death (ACD)) – хэт хүчтэй физик хүчин зүйлс, химийн, эсвэл механик цохилтын улмаас эсийн сийвэнгийн мембран бүрэн бүтэн байдлаа алдсанаар хяналтгүйгээр, агшин зуур эс үхэх юм.
  • Анойкис (Anoikis)- Интегрин хамааралт замын алдагдлаас үүдэлтэй Апоптозын дотоод замын нэг өвөрмөц хэлбэр юм.
  • Аутофаги-хамааралт эсийн үхэл (Autophagy-dependent cell death)- Эсийн зохицуулгат үхлийн нэгэн төрөл билээ. Тусад нь сэдэв болгосон.
  • Аутоз (Autosis) – Сийвэнгийн мембраны Na+/K+-ATP-азтай холбоотой аутофаг-хамааралт эсийн үхлийн нэг өвөрмөц жишээ юм.
  • Эсийн үхэл (Cell death) – Эсийн амин үйл ажиллагаа эргэшгүй алдагдсанаас эсийн бүрэн бүтэн байдал үгүй болох (сийвэнгийн мембран нэвчимхий болох эсвэл эс хэсэглэн задрах)
  • Эсийн хөгшрөлт (senescence) – Морфологи, биохимийн өвөрмөц онцлогтой холбоотой эсийн хуваагдах чадвар эргэшгүй үгүй болох тухайлбал: хөгшрөлттэй холбоотой шүүрлийн фенотип. Эсийн хөгшрөлийг зохицуулгат үхэл гэж үздэггүй.
  • Эффэроцитоз (Efferocytosis) – Үхсэн эс ба түүний хэсгүүд фагоцитозоор болон хайлуул үгүй болгох механизм.
  • Эсийн энтотик үхэл (Entotic cell death) – Актомиозин хамааралтайгаар эс эсдээ залгигдан (энтоз) лизосомоор задрах эсийн зохицуулгат үхлийн нэг төрөл юм (зураг 2).
Зураг №2
  • Гадаад апоптоз (Extrinsic apoptosis) – Эсийн гадна орчноос сийвэнгийн мембранд ирсэн мэдээллийн дагуу эхлэсэн эсийн зохицуулгат үхлийн нэгэн төрөл юм.
  • Ферроптоз (Ferroptosis) – Төмрийн хелат, липфил антиоксидант дарангуйлагдсанаас үүсэх боломжтой GPX4 хяналтан дор явагддаг, эсийн дотоод орчны исэлдэлт гэмтлээс үүдэлтэй зохицуулгат үхэл юм.
  • Эсийн дархлаа шалтгаант үхэл (Immunogenic cell death) – Эзэн биеийн өвөрмөц дархлаагаар идэвхиждэг эсийн зохицуулгат үхлийн нэг төрөл юм.
  • Дотоод апоптоз (Intrinsic apoptosis) – Эсийн дотоод эсвэл гадаад орчны нөлөөгөөр идэвхиждэг эсийн зохицуулгат үхлийн нэг төрөл юм.
  • Эсийн лизосом хамааралт үхэл (Lysosome-dependent cell death) – LMP-ээр эхлэж, катепсин эрчимжин явагддаг эсийн зохицуулгат үхлийн нэг төрөл юм.
  • Митоз катастроф (Mitotic catastrophe) – Эсийн зохицуулгат үхэл эсвэл эсийн хөгшрөлтөөс эсийн бүрэн бус хуваагдалтыг хянадаг хавдар дарангуйлах механизм. Эсийн зохицуулгат үхлийн төрөлд ордоггүй.
  • Некроптоз (Necroptosis) – Эсийн гадна эсвэл дотоод гоместаз алдагдсанаас үүдэлтэй эсийн зохицуулгат үхлийн нэг арга юм.
  • Эсийн НЕТоз үхэл (NETotic cell death) –NET гарсантай холбоотой, цус төлжилт хязгаарлагддаг хүчилтөрөгч өвөрмөц урвал (ROS) шалтгаант эсийн зохицуулгат үхлийн нэгэн арга.
  • Партанатоз (Parthanatos) –PARP1 хэт идэвхижлээс үүдэлтэй эсийн зохицуулгат үхлийн нэг арга.
  • Эсийн програмчилсан үхэл (Programmed cell death) – Эсийн зохицуулгат үхлийн нэгэн онцгой хэлбэр. Бид апоптоз хэмээн тусад нь сэдэв болгон оруулсан.
  • Пироптоз (Pyroptosis) – Сийвэнгийн мембраны суваг үүсгэдэг гасдермин уургийн бүлтэй хамааралтай эсийн зохицуулгат үхлийн төрөл юм.
  • Эсийн зохицуулгат үхэл (Regulated cell death (RCD))- Нэг буюу түүнээс олон дохионы зам идэвхижсэнээс үүдэлтэй эсийн зохицуулгат үхлийн нэг төрөл ба эм эсвэл генетикээр загварчлагдсан байх боломжтой.
Зураг №3. Эсийн үхлийн дэд хэлбэрүүд

Стрессийн төрөл, хүндийн зэрэг, үйлчлэх хугацаа, удамшлын тэсвэрлэх чадвараас эсийн гэмтлийн зэрэг хамаарна. Эсийн гэмтэл нь хөнгөн эргэх гэмтлээс эхлээд эсийн үхлээр төгсөж болно (зураг 4).

Зураг №4

Эргэх гэмтэл – Эсийн гэмтлийн эрт шатанд эсвэл хөнгөн гэмтлийн үед үйл ажиллагаа, морфологийн өөрчлөлт нь гэмтэл үүсгэгчийг арилгавал эргэн хэвийн болдог. Эргэх гэмтлийн онцлог нь аденозин трифосфат (АТФ) энергийн нөөц багасч, исэлдэн фосфоржилт буурч энергийн хомсдолд орж эс доторх ионы концентраци, усны хэмжээ ихэсснээр эс хавагнадаг. Мөн митохондри, цитоскелет гэх мэт эсийн доторх эрхтэнцрүүд гэмтэх боломжтой.

Үл эргэх гэмтэл буюу эсийн үхэл – Гэмтэл үүсгэгч үйлчилсээр эргэх гэмтлийн хязгаарыг давахад үл эргэх гэмтэл бий болж эс үхэлд хүрнэ. Ийнхүү эс үхэхийг үхлийн загвар, морфологи, биохими, молекул шинжээр нь некроз, апоптоз, аутофаги хэмээн ангилж байгаа билээ.

Эсийн некроз

Лизосомын ферментүүд цитозоль чөлөөлөгдөн эсийн эрхтэнцрүүдийн мембраныг хайлуулж эс задрах нөхцлийг бүрдүүлнэ. Некроз нь ихэнхдээ АТФ –ын хомсдолд хурдан ордог бодисын солилцооны дутагдлын улмаас үүсдэг. Үүний сонгодог жишээ цус хомсрол юм.

Апоптозоос ялгаатай нь хүчилтөрөгчийн дутагдал (гипокси), үрэвсэл гэх мэт гадаад гэмтлийн улмаас эсийн үхэл хяналтгүй явагддаг. Тухайлбал зүрхний шигдээс, харвалт гэх мэт цочмог гипокси, цус хомсролын улмаас шигдээс үүсэх, тэжээгч судасны чадамжаас давж үржсэн тохиолдолд тэжээлийн хомсдолд орсон хавдрын эсүүд үхэх багтана. Мөн механик хүч, халуун, хүйтэн, мембранаар нэвчигч хор гэх мэт тэсвэрлэх нөхцлөөс давсан физиологийн нөхцөлд мөн эсүүд некрозод ордог.

Некрозын медиаторууд

Хүчилтөрөгч өвөрмөц урвал (ROS), калци ион, поли-АДФ-рибоз полимераз (PARP), калциар идэвхиждэг лизосомын бус протеазууд (калпайн), катепсинуудын оролцоотой некроз явагддаг. PARP нь эс гэмтлийн үед задарсан ДНХ-ийн олон устаслагийг засварлахдаа АТФ ашигладаг тул эсийн АТФ нөөц хомсдоход гол үүрэгтэй орох боломжтой ДНХ-засварлагч фермент юм. Апоптозын явцад АТФ олон чухал үйл явцад шаардлагатай ба хэрвээ АТФ хомсдож, нөөц барагдвал апоптоз нь некроз болж хувирна. PARP дарангуйлагч хэрэглэхэд цус хомсрол-дараах цусан хангамж сэргэлтийн ба бусад эсийн гэмтлийн шалтгаант некроз явагдал багасч байсан. Эсийн доторх калцийн ион ихсэх нь некрозын үндсэн онцлог ба хүчтэй задлагч ферментүүд болох протеазуудыг калци идэвхжүүлдэг.

Зураг №5. Эсийн некрозын зам: Цус хомсрол эсийн энергийн хомсдол үүсгэснээр мембраны ионы тэнцвэрт байдлыг алдагдуулна. Харин цусны урсгал эргэн сэргэхэд их хэмжээний исэлдүүлэгчид, чөлөөт радикалиуд үүсэх нөхцөл бүрдэнэ. Эдгээр нь мөн эсийн энерги үүсэлтийн үйл явц, Na/K-аденозин трифосфатаз (ATPase) гэх мэт мембраны шахуургуудын үйлийг дарангуйлна. Мөн анти-оксидантуудын хомсдолд оруулж, митохондрийн үйл ажиллагааг алдагдуулаад зогсохгүй поли(аденозин дифосфат-рибоз)-полимераз (PARP) идэвхжиж дан-гинжит ДНХ задлах үйл явцыг өдөөнө. PARP идэвхжиж мөн НАД-ын хомсдол үүсгэснээс эсийн АТФ үүсэх үйл явц дарангуйлагдаж, митохондрийн үйл ажиллагаа алдагдаснаар эсийн үйл хямарч цаашид нероз үүсэх нөхцөл бүрдэнэ. Эсийн калцийн хэт ачаалал протеазууд, нуклеазууд, липазууд идэвхжүүлснээр эсийн бүтцүүдийг задална. Эсийн үхлийн хүчин зүйл (тухайлбал AIF-апоптоз өдөөгч хүчин зүйл) нь некрозод чухал үүрэгтэй. Эс задарч дотор агуулагдахуун гадагш ялгарах нь үрэвслийн хариу урвалыг өдөөдөг.

Сонирхолтой нь эсийн үхлийн төрлөөс хамаарч эсийн доторх калци нэмэгдэх хэмжээ, калцийн эх сурвалж ялгаатай байдаг: эсийн гаднах калци сийвэнгийн мембраны шахуургаар эсэд орсноор некрозыг идэвхжүүлдэг байхад эндплазмын торноос ялгарсан калцийн ион апоптозыг өдөөдөг.

Програмчилсан буюу зохицуулгат некроз

2005 онд анх тодорхойлсон, некрозын онцлогийг хадгалсан эсийн үхлийн нэгэн төрөл юм. Дээрхээс ялгаатай нь нарийн зохицуулгатай явагддаг. Тиймээс эсийн үхлийн энэхүү төрлийг “некроптоз” хэмээн нэрлэсэн (Degterev et al., 2005). Өөрөөр хэлбэл некроптоз нь нарийн зохицуулгатай явагддаг некроз юм (Li et al., 2012). Некроптозоор эс үхэх үед өндөр-хувьсамтгай бүлэг бокс-1 (HMGB1) гэх мэт гэмтэл-хамааралт молекул паттерн (DAMP) молекул цусанд ялгарч, төрөлхийн дархлааны эсүүдийг идэвхжүүлдэг. Тиймээс халдвар, гэмтлийн улмаас үхэж буй эхний эс харуулын үүрэгтэй байх боломжтой.

Мөн сонгогдсон эсийн гадаргуун рецепторийн идэвхижлээр некроптоз эхлэх боломжтой. Тухайлбал хавдар үхжлийн хүчин зүйлээр элэгний эс некрозод ордог. Энэхүү хавдар үхжлийн хүчин хамааралт некроптоз сайн тайлбарлагдсан (Oliveira et al., 2018). Хавдар үхжлийн хүчин зүйл хамааралт апоптоз өдөөгч лиганд (TRAIL) ба Fas рецептор нь некроптоз үүсгэдэг хэдий ч хавдар үхжлийн хүчин зүйл рецептор 1 (TNFR1)-ээр ихэвчлэн явагддыг тогтоосон.

Некрозоос сэргийлдэг серпин (протеаз дарангуйлагч) нь пептидаз стрессийн хариу замаар явагдах зохицуулгат, програмчилсан некроз байх боломжтойг баталдаг.

Үхэж буй эс дархлаа зохицуулах нөлөө

 Үхэж буй эс дархлаанд хэрхэн нөлөөлдөг нь судалгааны сонирхолтой хэсэг юм. апоптозоор үхэж буй эс харшил эсвэл дархлаа дарангуйлах үйлдэлтэй байхад некрозоор үхэж буй эс сэртэнт эсийн С төрлийн лектины бүлийн рецептортой холбогдож дархлаа идэвхжүүлдэг. Энэ талаар амьтны загварын судалгаа олон хийгдэж байгаа. Тухайлбал хулгануудад перитонит үүсгэхийн өмнө апоптозод орж буй эсүүдийг тарихад хяналтын хулгануудаас илүү их үхсэн, харин некрозод орж буй эс тарьсан хулгануудын амьдрах чадвар сайжирсан сонирхолтой үр дүн гарсан байна.


Эх сурвалж:


  • Richard S. Hotchkiss, M.D., Andreas Strasser, Ph.D., Jonathan E. McDunn, Ph.D., and Paul E. Swanson, M.D “Cell Death”
    N Engl J Med 2009; 361:1570-1583
  • Lorenzo Galluzzi, Ilio Vitale, Guido Kroemer … “Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature
  • Committee on Cell Death 2018″ 23 January 2018
    Mark Sean D’Arcy … “Cell Death. A review of the major forms of Apoptosis, Necrosis and Autophagy” 10.1002/cbin.11137
  • Saba Szabó, MD, PhD, DSci “Mechanisms of cell necrosis” Crit Care Med 2005 Vol. 33, No. 12 (Suppl.)
  • Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease 9e – Kumar, Abbas, Aster (Elsevier 2015)