ITP (Immune thrombocytophenia)  – ийн эмчилгээнд шинээр нэвтэрч буй Тромбопоэтин – рецептор агонист  

Маралмаа

Дархлааны ( буюу идиопатик) тромбоцитопени нь дархлааны оролцоотойгоор ялтас эсийн гэмтэл, ялтас эсийн үйл ажиллагаа алдагдаж улмаар ялтас эсийн тоо < 100.000/мм3 ба цус алдах эрсдэлд хүргэдэг эмгэг юм. Оношлогдсоноос хойшхи хугацаагаар нь шинэ оношлогдсон эсвэл түр зуурын (3 сар хүртэлх) , байнгын (3-12 сар) , архаг (>12 сар) тромбоцитопени гэж ангилна. [1] Анхдагч ITP – ийн үед тромбоцитопени нь бие даасан байдаг бол хоёрдогч ITP  – ийн үед бусад өвчнүүдтэй (HIV , SLE systemic lupus erythematosus гм ) холбоотойгоор үүсдэг. [2]

Тархвар зүй

Жил бүр ойролцоогоор 100.000 насанд хүрсэн хүн тутамд хүйсийн харьцаа нь тэнцүү 10 шинэ ITP  – ийн тохиолдол бүртгэгдэж байна. Нас ахимаг хүмүүст тохиолдол илүүтэй байна. [3] Хүүхдүүдийн  хувьд жил бүр 100.000 хүүхэд тутамд 5-6 тохиолдол бүртгэгддэг. [4] ITP – ийн үед өвчтний ялтас эсийн тоо >50.000/мм3 үед цус алдах нь ховор тохиолддог. Ялтас эсийн тоо < 10.000 – 20.000/мм3   болсон үед цус алдах төдийгүй амь нас эрсдэх эрсдэлтэй байдаг.

 Эмчилгээний эмгэг жам болоод үр дүн

ITP  – ийн үед дархлааны зохицуулга алдагдан улмаар  захын цусны ялтас эсэд холбогдож ялтас эсийг фагоцитозод өртүүлдэг аутоэсрэг биеүүд болон  иммун комплексийг нийлэгжүүлдэг. [5-7]  Улмаар ялтас эсийн эсрэг эсрэг биеүүд ясны хэм дэхь мегакариоцитүүдэд холбогдсоноор шинээр ялтас эс үүсэлт мөн дарангуйлагдаж мегакариоцитүүд болон мега кариоцитийн бие гүйцэлт буурах шалтгаан болдог. [8] Тромбопоэтин нь ясны чөмөгний ялтас эсийн үүсэлтийг зохицуулах хүчин зүйл юм. [9] Эндогенний тромбопоэтин нь элгэнд нийлэгжээд мегакариоцитийн мембран дээрхи өвөрмөц тромбопоэтиний рецепторт холбогдон идэвхижүүлж ялтас эсийн үүслийг эрчимжүүлэх цитоплазмын дохиог өдөөдөг. [10] зураг №1

Зураг №1

Зураг №1

Ясны чөмөг дутагдлын хам шинж шалтгаант тромбоцитопенитэй өвчтөнүүдэд сийвэнгийн эндогенний тромбопоэтиний түвшин ерөнхийдөө өндөр байдаг. Харин тодорхой бус шалтгааны улмаас ITP  – тэй өвчтөнүүдэд тромбопоэтиний түвшин  ихэнхи тохиолдолд  хэвийн юмуу үл ялиг ихэссэн байдаг. [11] ITP  – ийн үед тромбопоэтиний түвшин урьдчилан таамагласнаас бага байсан нь тромбопоэтиний рецепторын гадаад идэвхижүүлэгчдийг эмчилгээнд хэрэглэх анхны ойлголтыг өгсөн юм. Эхний туршилтаар тромбопоэтиний рекомбинант хэлбэрийг ашигласан хэдий ч рекомбинантыг хэрэглэж байсан сайн дурын оролцогчидод эндогенний тромбопоэтиний эсрэг аутоэсрэгбиеүүдийн үүссэнээс шалтгаалсан тромбоцитопени илэрсэн учир клиник туршилтыг зогсоосон. [12-14] Иймээс бүтцийн хувьд тромбопоэтинтэй ижил биш , аутоэсрэгбиеийн нийлэгжлийг идэвхижүүлэх чадваргүй агонистуудын туршилтыг эхлүүлсэн. Ромиплостим нь Romiplostim (Nplate, Amgen) IgG  -ийн Fc  фрагментад холбогдож пептибоди ялгаруулах үүрэг бүхий 14 амин хүчлийн үлдэгдлээс тогтсон 4 пептидтэй синтетик нийлмэл уураг юм. (Зураг № 1а) [15] Ромиплостим нь тромбопоэтиний рецепторт холбогдож ялтас эсийн үүслийг дэмжих эс доторх дохионы замыг (JAK – STAT болон MAP киназа замуудыг) идэвхижүүлдэг. Элтромбофаг (Promacta, GlaxoSmithKline) нь тромбопоэтиний рецепторын трансмембраны хэсэгт холбогддог пептид бус жижиг молекул бөгөөд ромиплостимтой адил үйлчилгээ үзүүлэн эсийн дотоод замуудыг идэвхижүүлдэг.  (Зураг №1в) Анхны фармакодинамик судалгаагаар ромиплостимийн  нэг удаагийн тунг судсанд эсвэл арьсан доор тарьж хэрэглэснээс 5-8 хоногийн дараа тун хамааралтайгаар ялтас эсийн тоо өссөн үр дүн гарсан.[16]  (Зураг №2) 12 – 16  дахь хоногт ялтас эсийн тоо хамгийн дээд хэмжээгээр ихсээд 28 дахь хоногт суурь түвшинрүүгээ буусан. Элтромбофаг ч мөн ижил үр дүн үзүүлсэн.

Зураг №2

Зураг №2

 Клиник нотолгоо

Клиник судалгаанд ромиплостим болон элтромбофаг эмүүдийг хоёуланг нь өмнө нь спленоэктоми хийлгэсэн , ялтас эсийн тоо нь <30.000мм3 , эмчилгээнд тэсвэртэй ITP  – тэй насанд хүрсэн өвчтөнүүдэд хэрэглэсэн. Ромиплостимийн туршилтыг хяналтын плацебо бүлэг бүхий 2 бүлэгт 24 долоо хоногийн 3 үе шаттай судалгаагаар хийж нэгдүгээр бүлэгт дэлүү авахуулсан 63 өвчтөн, нөгөө бүлэгт дэлүү авахуулаагүй 62 өвчтөн хамрагдсан. [17] Эхний үр дүнгийн эцсийн зорилго нь сүүлчийн 8 долоо хоногийн хамгийн багадаа 6 долоо хоногийн туршид нь  минимум ялтас эсийн тоо 50.000/мм3 хэмжээтэй байх урт хугацааны хариу үйлдэл байсан бөгөөд энэхүү эцсийн зорилго ромиплостимийн бүлгийн дэлүү авахуулсан өвчтөнүүдийн 38%  , дэлүү авахуулаагүй хүмүүсийн 61% – д нь биелсэн бол плацебо бүлгийн дэлүү авахуулсан өвчтөнүүдийн 0% , дэлүү авахуулаагүй өвчтөнүүдийн 5% – д биелсэн.  (P<0.001). Food and Drug Administration (FDA) нь плацебо хяналтат бүлэг бүхий туршилт болон нээлттэй тэмдэгтийн урт хугацааны судалгааны хоёр удаагийн 6 долоо хоногийн үр дүн дээр үндэслэн Элтромбофагийг хүлээн зөвшөөрсөн.  Энэхүү санамсаргүй судалгаандуудад өвчтөнүүдийн ихэнхи хувьд 43 дахь өдөр нь хамгийн үр дүнтэй анхны хэмжээ болох ялтас эсийн тоо хамгийн багадаа 50.000/ мм3 хүрч байсан.  118 өвчтөнийг хамруулсан нэмэлт тунтай судалгаанд өдөр бүр элтромбофаг хэрэглэж байсан (50мг болон 75 мг хэрэглэж байсан бүлгүүд аль аль нь ) бүлгүүд плацебо хэрэглэж байсан өвчтөнүүдээс илүү удаан хугацаанд ялтсын тоогоо барьж байжээ. [19] Өдөрт 50мг элтромбофаг хэрэглэж байсан 114 өвчтөн хамрагдсан плацебо хяналттай туршилт болох дараагийн  3 шатанд элтромбофагийн бүлгийг плацебо бүлэгтэй харьцуулахад элтромбофаг хэрэглэж байсан өвчтөнүүдийн 59% нь , плацебо бүлгийн 16%  нь 43дахь өдрөө ялтас эсийн тоо хамгийн багадаа 50.000/ мм3 хүрч байжээ. (P<0.001). [20] өмнөх шатны элтромбофагийн судалгаанд амжилттай оролцсон 299 өвчтөнийг хамруулсан Одоо үргэлжилж буй нээлттэй тэмдэгтийн урт хугацааны судалгаанд (In an ongoing open-label extension ) өвчтөнүүдийн 87%  – д нь эмчилгээний үед  ялтас эсийн тоо хамгийн багадаа 50.000/мм3 хүрч байжээ. [21]  Ромиплостим болон элтромбофаг хоёулаа цус алдалтын хүндрэлийг бууруулж байгаа нь тогтоогдсон байна. Ромиплостимийн өргөжүүлсэн судалгаанд цочмог цус алдалтын хэмжээ эхний 24 долоо хоногийн дотор 23% – иас 12 хувь хүртэл , дараагийн 24 долоо хоногт 6% хүртэл  буурчээ. [22] Элтромбофагийн хувьд цус алдах шинж тэмдгийн тохиолдол 52 дахь долоо хоногийн үед 56%- иас 16 хувь хүртэл, 104 дэхь долоо хоногт 20 хувь хүртэл буурч байсан байна. [21]

Клиник хэрэглээ

 ITP – ээр өвдсөн өвчтөнүүдийн эмчилгээний зорилго нь эмчилгээ хамааралт сөрөг нөлөөг хамгийн бага үзүүлж  цус алдах эрсдлийг бууруулж чадах түвшинд ялтас эсийн тоог хадгалах юм. Ажиглалтаар насанд хүрэгчдэд  ялтас эсийн тоо 30.000/мм3 буюу түүнээс дээш байхад цус алдалт хөнгөн хэлбэрээр эсвэл бүр илрэхгүй байгааг тогтоожээ. [23] Ялтас эсийн тоо нь бага өвчтөнүүд буюу цус алдаж байгаа болон ялтас эсийн тоо нь маш бага өвчөнүүдэд энэхүү эмчилгээг зөвлөнө. ( жишээлбэл зарим мэргэжилтнүүд ялтас эсийн тоо  <10.000/мм3  өвчтөнүүдийг цус алдаагүй байсан ч эмчлэх хэрэгтэй гэж үздэг.) ITP – ийн хамгийн эхний эмчилгээ нь глюкокортикойдын курс , иммуноглобулин юмуу эсвэл энэ хоёрыг хамтад нь хэрэглэх юм. Хоёрдугаар эгнээний эмчилгээ болох ялтас эсийн тооны тууштай өсөлтийг заадаг эмчилгээ бол дэлүү авахуулах юм. [23] Ритуксимаб нь хоёрдугаар эгнээний эмчилгээнд өргөн ашиглагддаг хэдий ч эмийн үйлдлийн үр дүнтэй хугацаа нь 10.5 сар байдаг. [24] FDA  – аас ромипластин болон элтромбофагийн доорхи өвчтөнүүдэд хэрэглэхийг зөвлөсөн бөгөөд үүнд : глюкокортикойд, иммуноглобулинд үр дүн муутай эсвэл дэлүү авахуулсан архаг тромбоцитопенитэй өвчтөнүүд багтана. Тромбопоэтин рецептор агонистууд нь ихсээр нэвтэрдэг ба жирэмсэн эмэгтэйчүүдийн хувьд аюулгүй эсэх нь батлагдаагүй байгаа учир тийм тохиолдолд хэрэглэхгүй байх нь зүйтэй гэж тодорхойлогдсон. Зөвлөмжийн дагуу ромиплостимийн тун нь биеийн жингийн 1 кг тутамд 1 μg – аар 7 хоногт 1 удаа арьсан дор тарих ба дараагийн нэмэлт тунг ялтас эсийн тооноос хамаарч хийнэ. Дундаж эмчилгээний тун нь 1 кг  – д 3-4 μg бол эмчилгээний хамгийн дээд тун 1 кг – д 10 μg . АНУ- д Ромиплостимийг өвчтөн заавал эмчийн зааврын дагуу, хяналтан дор хэрэглэх ба өөрөө дур мэдэн худалдан авч хэрэглэх боломжгүй . Цаашилбал NEXUS буюу (Network of Experts Understanding and Supporting Nplate and Patients) хэмээх эм олгогчдыг зохицуулах программд  хамрагдсан эм олгогч  нар л ромиплостимийг олгох эрхтэй. NEXUS программ нь ромиплостим авч буй  бүх өвчтөнүүдийг бүртгэх болон аюулгүй байдлын үүднээс өвчтөнүүдийн үндсэн жишиг мэдээллийг тэмдэглэх шаардлага тавьдаг. АНУ – аас бусад оронд ромиплостим хэрэглэхэд энэхүү хязгаарлалтыг тавьдаггүй ба ихэнхи орнуудад эмийг гэртээ өвчтөний өөрийн хяналтан доор хэрэглэх боломжтой байдаг.

Хэрэглэх тун

Зөвлөмжийн дагуу ихэнхи өвчтөнүүдэд элтромбофагийн эхний тунг өдөрт 50мг – аар тооцох  ба дараагийн нэмэлт тунг ялтас эсийн тооноос хамаарч хэрэглэнэ. ( максимум тун өдөрт 75мг, минимум тун өдөрт 25мг) Элэгний  үйл ажиллагаа алдагдалтай өвчтөнүүд болон Ази хүмүүст ( ази хүмүүсийн плазмын түвшин нь цагаан өвчтөнүүдтэй харьцуулахад өндөр байдаг ) тунг өдөрт 25 мг – аар эхлүүлнэ. Элтромбофаг нь хоолтой харилцан үйлчилдэг учраас хоол идсэнээс хойш 1-2 цагийн дараа  хэрэглэх нь тохиромжтой. Мөн антацид, сүү сүүн бүтээгдэхүүн болон кальци, магни , хөнгөн цагаан зэрэг олон валенттай катионууд агуулсан хүнсний нэмэлт бүтээгдэхүүнүүдийг хэрэглэснээс хойш 4 цагийн дотор хэрэглэхгүй байх нь зүйтэй. АНУ – д  элтромбофагийг ромиплостимийн адилаар хяналтан дор хэрэглэдэг байна. Ромиплостим элтромбофаг алинийг нь ч хэрэглэж байсан өвчтөний ялтас эсийн тоог тогтвортой хэмжээнд (нэмэлт тун хэрэглэхгүйгээр хамгийн багадаа 4 долоо хоногийн туршид  50.000/мм3 ) хүрэх хүртэл нь долоо хоног бүр , дараа нь сар бүр  хянаж байх хэрэгтэй. Ялтас эсийн тоо 200.000 – 400.000/мм3 хүрэх үед эмчилгээг түр хугацаагаар зогсоох ба дээрхи үзүүлэлт нь ялтас эсийн тоог хадгалах эмчилгээний зорилтот түвшин биш юм. Элтромбофаг нь элэгний үйл ажиллагаанд сөргөөр нөлөөлж болзошгүй учир уг эмийг хэрэглэж байгаа өвчтөнүүд нэмэлт тун хэрэглэж байгаа үед ийлдсийн Асат, Алат болон билирубины түвшинг 2 долоо хоног тутамд, барих тунгаар хэрэглэж байгаа үед сар тутам хянана.

Үнэ –  Эмчилгээний хувьд үр дүн сайтай ч үнэ өртгийн хувьд үнэтэй буюу 75кг жинтэй өвчтөнд 7 хоногт 1 удаа кг тутамд 3 μg – аар тооцоход сарын хэрэглээ нь 5313$ , элтромбофаг 50мг / өдөрт  тунгаар сарын хэрэглээ 3960$  өртөгтэй болдог байна.

Гаж нөлөө  – Клиник туршилтын үед толгой өвдөх, дотор муухайрах, бөөлжих, ядарч сульдах, суулгах, үеэр өвдөх болон хамар залгиурын үрэвсэл  зэрэг гаж нөлөөнүүд хамгийн элбэг бүртгэгдсэн. [17,20] Эмчилгээг түр зогсоосны дараа нийт өвчтөнүүдийн 8-10% – д нь эхний 4 долоо хоногт цус алдах эрсдэл нэмэгдсэн байна. Проспестив судалгаагаар элтромбофаг хэрэглэж байсан өвчтөнүүдийн 11% – д , плацебо бүлгийн 7% – д аминотрансферазагийн түвшин хэвийнээс 3 дахин, шүлтлэг фосфатаз, билирубины түвшин 1.6 дахин ихэссэн.  [29] Хэрвээ цусан дахь аминотрансфераза ферментүүдийн түвшин хэвийн түвшингээс 3 дахин буюу түүнээс дээш хэт ихээр огцом ихсэж 4 долоо хоногоос удаан хугацаанд хадгалагдах эсвэл шууд билирубиний түвшин ихсэх , элэгний гэмтлийн эмнэлзүйн шинж тэмдгүүд илэрвэл элтромбофаг эмчилгээг түр зогсоох хэрэгтэй. [30] Харин ромиплостим нь элэг хордуулах гаж нөлөөгүй юм.


Эх сурвалж : www.nejm.com  Thrombopoietin-Receptor Agonists for Primary Immune Thrombocytopenia