Архаг лимфолейкозын байнд чиглэсэн эмчилгээний явц

Сүүлийн хэдэн 10 жил архаг лимфоцитын лейкемийн эмчилгээнд эс хордуулах эмүүд хүчин зүтгэж байсан ба анти-CD20 моноклонал эсрэгбие нэмэгдснээр ач тус өссөн юм. Гэхдээ сүүлийн 5 жил байнд чиглэсэн эмүүд CLL-ийн менежмент болон үр дүнг үндсээр нь өөрчилсөн. Энэхүү сэдэвт 2 судалгааны хоёрдугаар эгнээний эмүүдийг тусгасан. Судалгааны нэг нь Byrd et al акалабрутинибаар Брутоны тирозин киназ (БТК), нөгөө нь Roberts et al бай В эс лимфома 2 уураг (BCL2) -г венетоклаксаар дарангуйлах багтлаа.

Зураг №1

Зураг №1

Эдгээр ахицууд В эсийн биологи болон эмгэг жам дах түлхүүр уургуудад чиглэсэн програмаас үүдэлтэй. Эдгээр БТК CLL-н пролифераци болон амьдралыг тэтгэгч зам гэж таамаглаж байсан В-эс рецептор (BCR) -н бүрэлдэхүүн юм. Тэгвэл ибрутиниб бий болсноор БТК-г эргэшгүй дарангуйлсан. Үүний дүнд CLL дэх BCR-н дохио таслагдснаар BCR-ийг үр дүнтэй дарангуйлж чадсан. Түүнээс гадна ибрутиниб нь Тх2 эсийн миграци болон дархлаа хариуг зохицуулагч, идэвхжүүлэгч интерлейкин-2-р өдөөгддөг Т-эсийн киназ (ITK), ТЕС протейн тирозин киназ-г дарангуйлдаг. Мөн ритуксимаб-хамааралт NK эсийн идэвхжлийг бууруулдаг. Эмнэлзүйн гаж нөлөөнд TEC киназаг дарангуйлснаар ялтасын агрегацийг саатуулж, цус алдалт үүсгэх, арьсны өсөлтийн хүчин зүйлийг рецепторыг дарангуйлснаар тууралт гарах нь нийтлэг ажиглагдсан.

Акалабрутинибыг хэрэглэснээр хордлогыг бууруулж байгааг Byrd нар баталсан юм. Мөн BTK-г өндөр сонгомол дарангуйлж ITK, TEC болон EGFR-тэй холбогдохыг ач холбогдол бүхий бууруулсан. Мөн Acalabrutinib хэрэглэхэд цус алдалт ажиглагдаагүй. Хагас задралын хугацаа богино тул өдөрт 2 удаа хэрэглэдэг, бараг нийт BTK-г дарангуйлдаг тул эмэнд тэсвэржилтийг бууруулж чадсан байх боломжтой. Эцэст нь acalabrutinib ба ibrutinib -г харьцуулсан санамсаргүй судалгаагаар ялгаатай үнэлгээ гарсан.

Prosurvival BCL2 proteins нь амьдрах чадвар, сонгомол клоныг зохицуулахад лимфоцитын биологид төвийн үүрэгтэй оролцдог ба CLL -д мөн экспреслэгддэг. BCL-2 бүлийн уургийн нэгдүгээр эгнээний өндөр авцаалт дарангуйлагчийг бий болгоход BCL-2 төст уураг-1 (BCL-xL) холбогч жижиг молекулыг тодорхойлсноор бүтцэд суурилсан загварыг хэрэглэсэн. Энэ эмүүдэд navitoclax багтах ба энэ нь үхлийн дохионы нөлөөг нэмэгдүүлдэг. Navitoclax нь BCL-xL болон BCL-төст уураг-2 (BCLW) -г дарангуйлдаг. Нэгэн судалгаагаар сэдэрсэн болон тэсвэртэй CLL-тэй өвчтнүүдийн 50%-д үр дүнтэй байсан ч BCL-xL -ялтас эсийн хөгшрөлтийг зохицуулдаг тул тромбоцитопени үүсснээр эмчилгээний тунг хязгаарлаж байсан. Тиймээс илүү хүчтэй, BCL-2 сонгомол эм шаардлаагатай болсон. Үүний чармайлтанд BCL-xL-ийг дарангуйлах идэвхээрээ 100 дахин бага, BCL-2-ийг хүчтэй дарангуйлагч venetoclax -ийг гаргаж авсан. Venetoclax тромбоцитопенийг бууруулсан ч novitoclax-аас илүүтэй нейтропени (BCL2-г дарангуйлснаас ) үүсгэсэн.

Харамсалтай нь BTK-г дарангуйлснаар бүрэн ремисст орох нь ховор, мөн BCR дохиолол CLL эсийн амьдралыг шийдвэрлэдэггүй, тул хангалттай дарангуйлсан ч зорилгодоо хүрдэггүй. BCL2 бас CLL-н амьдрах чадварт чухал үүрэгтэй оролцдог нь venetolax-н идэвхээр харагддаг ч бас л бүрэн ремист бүгд ордоггүй нь хоёрдогч зам байдаг болоолтой. In vetro орчинд venetoclax болон BTK дарангуйлагч хоорондоо синергист үйлдэлтэй  байдаг тул ирээдүйд CLL-н байнд чиглэсэн эмчилгээ эдгээрийн хослолоор солигдох боломжтой юм.


Эх сурвалж


New England Journal – January 28, 2016