ХАЙРСТ ҮЛД ӨВЧНИЙ ҮЕД МЕТОТРЕКСАТ ЭМЧИЛГЭЭ ХИЙХ ТУХАЙ

Арьс судлал
Khongorzul

Хайрст үлд нь нийт хүн амын 2-4% хамардаг архаг, дахилтат явцтай өвчин

бөгөөд хүний амьдралын чанарт сөргөөр нөлөөлж байдаг. Тиймээс шинж тэмдгийг хянах, тохиромжтой эмчилгээг сонгох нь арьс судлаач нарт тулгамдсан асуудал хэвээрээ байдаг.

Эмчилгээ нь нэг талдаа үр дүнтэй нөгөө талдаа аюулгүй, найдвартай байх шаардлагатай байдаг. Метотрексат (MTX) нь хайрст үлдийн эмчилгээний сонголтын нэг болдог ба үүнийг дангаар нь эсвэл хавсруулан эмчилгээнд хийхэд тохиромжтой байдаг.  Уг тойм нь хайрст үлд өвчний үед метотрексатыг эмчилгээнд хэрэглэж буй орчин үеийн удирдамжуудын тухай нэгтгэн дурдсан байгаа.

Үндсэн ойлголт

Метотрексат (MTX) нь аминоптеринээс гаралтай, фолийн хүчлийн антиметаболит юм. Уг нэгдэл нь дигидрофолат редукдазад хориг үүсгэдэг – уг энзим нь дигидрофолийн хүчлээс тетрагидрофилийн хүчил рүү хувирал хийхэд оролцдог. Аминоптеринийг анх хайрст үлд болон ревматоид артритийн эмчилгээнд 1951 онд хэрэглэж байсан. 1972 онд АНУ-н хүнс эмийн холбоо MTX-ийг баталгаажуулсан. Одоо үед, MTX нь дундаас хүнд шатанд буй бүх төрлийн хайрст үлдийн эмчилгээнд, ялангуяа хайрст үлдийн артритийн үед хэрэглэгдэж байна.

Үйлдлийн механизм

Метотрексат нь үрэвслийн эсрэг, эсийн хэт олшролын эсрэг мөн дархлаа дарангуйлах үйлдэлтэй. Үүнийг нарийвчлан үзвэл, уг эм нь фолийн хүчлийн идэвхжилд оролцдог дигидрофолат редуктазыг (dihydrofolate reductase DHFR)  дарангуйлдаг. Улмаар тимидилат синтазагийн  (thymidylate synthase) үйлдэл дарангуйлагддаг, энэ нь ДНХ-н нийлэгжилтэнд оролцдог пурин болон пиримидины солилцоонд зайлшгүй шаардлагатай нэгдэл болдог.  Энэ нь эсийн хуваагдлын S-фазад нөлөөлснөөр, эсийн хуваагдал болон апоптозыг дарангуйлдаг. ДНХ-н нийлэгжилт дарангуйлагдсанаар, MTX нь  эпителийн гиперплазид хориг болж, Т эсийн апоптоз бэхжин, нейтрофилийн хемотаксис дарангуйлагддаг. Мөн уг tumour necrosis factor α (TNF-α) болон interleukin-1 (IL-1) гэх мэт үрэвслийн өмнөх медиаторуудын нийлэгжлийг дарангуйлдаг. Гэвч хайрст үлд өвчний үед MTX-н яг үндсэн механизм нь бүрэн тодорхойгүй байна. Эсийн хэт олшролын эсрэг болон дархлаа дарангуйлахаас бусад үйлдлийг нь нарийвчлан судлах хэрэгтэй байна.

Фармакокинетик

Парэнтерол замаар хэрэглэхэд бүрэн шимэгддэг. Булчинд тарисны дараагаар 30-60 минутын дараагаар сийвэнгийн дээд хэмжээнд хүрдэг. MTX-н сийвэнгийн хэмжээ 100 μM дээш гарсан тохиолдолд эсэд идэвхгүй замаар шимэгддэг. Ойролцоогоор MTX-н 50% нь сийвэнгийн уурагтай холбогддог.

Уухаар хэрэглэж байгаа тохиолдолд эм нь хоол боловсруулах зам, элгээр хоргүйжин, биохүртэхүй нь буурдаг. Плеврийн шингэн болон тархи нугасны шингэнд нэвтрэх нь бага, удаан байдаг ба сийвэн дэх түвшнээс 30 дахин бага концентрацитай байдаг. Ойролцоогоор MTX-н 90% нь хувираагүй хэлбэрээр биеэс ялгардаг ба эмийн хагас задралын болон биеэс ялгарах хугацаа нь 3-10 цагийн хооронд байдаг.

MTX-н фармакокинетик нь хэрэглэж буй замаасаа хамаардаг (уухаар, арьсан дор тарих, булчин болон судсаар тарих). Уухаар хэрэглэж буй тохиолдолд эм нь маш хурдан хирнээ бүрэн шимэгддэггүй (булчинд тарихаас 15 дахин бага шимэгддэг) ч хувь хүн бүрт тохируулах боломж өндөр, биохүртэхүй нь бага байдаг онцлогтой. Тарисны дараагаар, MTX нь маш хурдан, бүрэн шимэгдэж, сийвэнд өндөр тунгаар хүрдэг. Арьсан дор тарих болон булчинд тарих хоёрын хооронд MTX-н биохүртэхүйд ялгаатай зүйл байдаггүй. Булчинд тарьж буй тохиолдолд их өвдөлттэй байдаг. Ерөнхийдөө ихэнх судлаачид, эмч болон өвчтөнүүд арьсан дор тарих нь хамгийн тохиромжтой гэж үзэж байна. Хүнд хайрст үлд өвчний үед уг замаар хэрэглэдэг ба эмчилгээний нарийн төлөвлөгөө шаардалагатай байдаг.

Метотрексат эмчилгээний заалт

Метотрексат нь хүндэвтэр болон хүнд явцтай хөрзөнт хэлбэрийн хайрст үлд, хайрст үлдийн улайлт, алга улны идээт цэврүүнцэрт, тархмал идээт цэврүүнцэрт, хумсны хайрст үлд болон хайрст үлдийн артрит зэргийн үед хэрэглэдэг. Уг эмийг хэсгийн эмчилгээ, гэрэл эмчилгээ эсвэл ацитретин хэрэглээд үр дүнгүй байгаа үед болон эдгээр эмчилгээ хийх эсрэг заалттай үед хэрэглэдэг. Метотрексат нь мөн бусад дархлаа дарангуйлах эмчилгээтэй хавсарч болдог, ялангуяа биологи эмчилгээтэй хамт хэрэглэж болох заалттай байдаг. Уг тохиолдолд MTX нь биологийн эмийн эсрэг үүссэн эсрэг биеийн нийлэгжилтийг дарангуйлах зорилгоор хэрэглэгддэг, улмаар үр дүн нь нэмэгддэг. MTX-ийг этанерцепттай хавсруулан ихэвчлэн хүүхдэд хэрэглэдэг.

Метотрексатыг мөн аутоиммун өвчнүүд болох ревматоид артрит, хүүхдийн дерматомиозит, улаан чонон яр, саркоидоз, Кроны өвчин, зарим хүнд хэлбэрийн экзема болон тархмал васкулитын үед хэрэглэдэг. Хэдийгээр анхандаа MTX-г химийн эмчилгээний (өндөр тунгаараа) төрөл болгон эхлүүлж байсан ч, бага тунгаар хэрэглэхэд аюулгүй, дээрх аутоиммуны өвчнүүдэд чухал эмчилгээний төрөл болсон байна.

Мөн ревматоид артритын үед эмнэлзүйн үр дүн маш сайн байдаг ба уг өвчний нэгдүгээр сонголтонд ордог (уг тохиолдолд монотерапи эсвэл DMARDs – disease-modifying antirheumatic drugs эмчилгээтэй хавсруулан хэрэглэж болдог).  EULAR (European League against Rheumatism, 2013 revision) нь эхний шатанд нэмэлтээр бага тунгаар глюкокортикоидыг хавсран хэрэглэхийг нэмэлтээр оруулсан байдаг.

Эсрэг заалт

MTX эмчилгээ эхлэхийн өмнө бүх эсрэг заалтыг үгүйсгэсэн байх хэрэгтэй. Харьцангуй ба туйлын сөрөг заалтыг хүснэгт 1 оруулж өглөө. Метотрексат нь ургийн гажиг үүсгэдэг тул жирэмсэн болон хөхүүл хүмүүст хэрэглэдэггүй. Уг эм нь хүнд хэбэрийн ургийн гажиг, ялангуяа тархи нугасны талын гажиг үүсгэдэг. Жирэмсний 6-8 дахь долоо хоногт төрөлхийн гажиг үүсгэх эрсдэл нь  өндөр байдаг. Метотрексат нь мөн сперматогенезийн процессод нөлөөлдөг тул, эрэгтэй үргүйдэл үүсгэх эрсдэлтэй. Одоог хүртэл эмийг ууснаас хойш хэдий хугацаанд жирэмснээс хамгаалах талаар тодорхой удирдамж байхгүй байна. Гэр бүлийн эрэгтэй хүн эм ууж байгаа тохиолдолд ууж дууссанаас хойш 3 сарын хугацаанд жирэмслэлтээс сэргийлэх, харин эмэгтэй хүн эм ууж дууссанаас нэг бүтэн цикл хамгалаалах хэрэгтэй.

Хүснэгт 1. Метотрексат эмчилгээний харьцангуй болон туйлын сөрөг заалт

Гаж нөлөө

Хайрст үлдийн үед метотрексат эмчилгээ хийлгэж байх үед ойролцоогоор 78% гаж нөлөө илэрдэг. Хурц хэлбэрийн шинж илэрвэл тунг бууруулах эсвэл эмчилгээг зогсоодог. Хамгийн нийтлэг илрэх шинжид дотор муухайрах болон бөөлжих зэрэг шинж багтах ба метотрексатын фармакокинетикээс хамаардаг. Уг эмийн долоо хоногийн тун нь  7.5 мг болон 15 мг байх ба уухаар хэрэглэхүед бөөлжих, дотор муухайрах зовиур нь өндөр байсан байна (p < 0.05). Арьсан дор тарьж буй бүлэгт дээрх зовиур нь 15 мг тунгаар авч буй тохиолдолд үе үе илэрч байсан.

Лабораторийн шинжилгээнд элэгний үйл ажиллагаа болон цусны элементүүдийн тоог хянаж байх шаардлагатай. Яг бодит байдал дээр МТХ эмчилгээний өмнө харьцангуй сөрөг заалттай хүмүүс хэвийн бус байдлын өөрчлөлтөнд өртөх эрсдэлтэй байдаг. МТХ эмчилгээний хамгийн хүнд хэлбэрийн хүндрэл нь миелоид эдийн дарангуйлал бөгөөд лейкопени болон тромбоцитопени нь эмчилгээний аль ч үед тохиолдож болох ба ихэвчлэн эмчилгээний 7-10 дахь хоногт үүсдэг.

Эрхтэн тогтолцооны хамгийн анхаарал хануулах хүндрэлд уушигны хатуурал багтдаг ба эмнэлзүйн шинж тэмдэг илэрвэл яаралтай цээж рентгенд харах шаардлагатай. Дараагийн анхаарах эрхтэн нь элэг болдог. Элэгний гэмтэлгүй өвчтөн болон өөр хавсрах хүндрэлгүй өвчтөнд хуримтлалын 3.5-4 гр тун өгсөний дараагаар биопси өгөх шаардлагатай гэж зарим удирдамжид заасан байдаг. Элэгний гэмтлийн шинж илэрвэл 1-1.5 гр хуримтлалын тунгаар хэрэглэсний дараагаар биопси өгөх шаардлагатай байдаг.

Эмчилгээнээс өмнө суурь үнэлгээг маш сайн хийх шаардлагатай байдаг. Өвчтөнд ЦЕШ болон элэг, бөөрний үйл ажиллагааг үнэлэн, өвчтөнөөс асуумж авч өмнө нь сүрьеэ болон вирусын халдвар авч байсан эсэхийг зайлшгүй тодруулах шаардлагатай. Жирэмсэн болох насны хүмүүст жирэмсний тест хийж байх хэрэгтэй . Эмчилгээ эхэлснээс хойш 7-14 хоног тутамд  ЦЕШ, 1-3 сар тутамд элэг бөөрний үйл ажиллагааг үнэлж байх шаардлагатай байдаг.  

Фолийн хүчлийн хэрэглээ

МТХ эмчилгээний үед фолийн хүчлийг хавсран өгөх зохимжтой тун тодорхойгүй байна. Фолийн хүчлийн гол зорилго нь цус төлжүүлэх системд үүсэх гаж нөлөөнөөс сэргийлдэг. Мөн дотор муухай оргих болон салстад шарх үүсэх эрсдлийг бууруулдаг. Түүнчлэн фолийн хүчил нь уушигны фиброз үүсэх эрсдлийг багасгадаг. Фолийн хүчлийн долоо хоног дахь тохирожмтой тун нь 15 мг байх ба МТХ эмчилгээний сүүлийн тунгаас хамгийн багадаа 12 ц-н дараа уух нь тохиромжтой гэж үздэг. Өөр нэгэн судалгаанд өдөр бүр фолийн хүчлийг 5 мг тунгаар (МТХ ууж байгаа өдөр алгасах) хэрэглэхийг зөвлөдөг. Судалгаануудаас үзэхэд дээрх байдлаар хэрэглэх нь МТХ-н үйлдлийг бууруулдаггүй болох нь батлагдсан.

Тун зохицуулалт

Хайрст үлд өвчинд МТХ эмчилгээ хийх удирдамж 1972 оноос өөрчлөгдсөн. Хамгийн сүүлийн өөрчлөлт 1972 онд хийгдсэн ба 2011 онд засан, сайжруулсан. Одоогийн байдлаар МТХ-ийн эмчилгээний зохимжит тун 7,5-25 мг/долоо хоногт байна. Уг тунгаа долоо хоногт 12 цагийн зайтайгаар 3 удаа ууж болно (Weinstein’s procedure гэж нэрлдэг). Хэрэв уухаар хэрэглэх нь үр дүнгүй тохиолдолд 2,5-25 мг тунгаар долоо хоногт нэг удаа арьсан дор, булчин эсвэл судсаар тарьж болно. Эмчилгээний эхлэх хамгийн бага тунгаар эхлэн  (7.5мг/д.х) бага багаар ахиулж болно. Эхэлсэн тунгаасаа хамаарч эмчилгээний дээд тун янз бүр байж болно. Montaudié нарын судалснаар хамгийн сайн эмчилгээний үр дүн нь 5-10 мг/д.х тунгаар эхлэн 4 д.х-т аажмаар тунг нэмэгдүүлэн үндсэн 15-25 мг/д.х-н тундаа хүргэдэг. Судалгааны 16 дахь долоо хоногт өвчтөнүүдийн 60%-д 15мг/д.х тунгаар хэрэглэж байхад PASI оноо 75% буурч байсан. Эмийн хамгийн бага үргэлжлэх хугацаа 4-8 д.х байдаг ба энэ хугацаа нь эмчилгээний үр дүнд хүрч болохуйц хамгийн шаардлагатай хугацаа болж өгдөг. Хайрст үлдийн эмчилгээний удирдамжийг 2011 онд Германы судлаачид нэмэн өөрчилж нийтэлсэн ба (зураг 1), уг удирдамжийг Германд одоог хүртэл өрөнхийдөө баримталж байна.

Зураг 1. Германы судлаачдын  хайрст үлдийн эмчилгээний удирдамжийг шинэчилж боловсруулсан байдал (2011 он).

МТХ эмчилгээний явцад эмийн харилцан нөлөөллийг мэдэх нь чухал асуудал болж өгдөг (Хүснэгт 2). Эмчилгээний явцад хориглх эмийг хүснэгтэнд харууллаа.

МТХ эмчилгээний олон үр дүнгүүдээс хамгийн тохиромжтой, том судалгаанаас гарсан үр дүн нь16-24 эмчилгээний дараагаар арьсанд сайжрал илэрсэн байна.

Эцэст нь дүгнэхэд МТХ нь харьцангуй аюулгүй, үр дүн сайтай эм хэдий ч өвчтөнд эмчилгээ эхлэхийн өмнө үнэлгээгээ сайн хийх нь чухал, бүх сөрөг заалтуудыг хасах хэрэгтэй. Хэрвээ лабораторийн шинжилгээнд өөрчлөлттэй гарсан бол эмээ бүрэн зогсоохгүйгээр тунгаа бууруулан үргэлжлүүлэх нь зохимжтой байдаг. Уг эм нь хайрст үлдийн бүх хэлбэр болон хайрст үлдийн артритад хүртэл зохимжтой байдаг. Метотрексатад суурилсан эмчилгээ хийж байгаа бол эмчилгээ аюулгүй байгаа эсэх болон тундаа анхааран явж байх хэрэгтэй. МТХ-г арьсан дор тарих нь хамгийн тохиромжтой уусмал байдаг. Уг хэлбэрээр эмийн биохүртэхүй өндөр мөн гаж нөлөө багатай, өвчтөн болон эмчдээ аль алинд нь эмнэлзүйн сайжрал өгч буй нь мэдэгдэхүйц байдаг эмийн хэлбэр юм. МТХ нь үнэ өртөг өндөр бус, хэрэглэхэд хялбар эм болж өгдөг.

Эх сурвалж: Czarnecka-operacz M, Sadowska-przytocka A. The possibilities and principles of methotrexate treatment of psoriasis – the updated knowledge. Postepy Dermatol Alergol. 2014;31(6):392-400.