Эсийн гэмтлийн механизм

Мэс засал
Orgilbold bayartsogt

Эсэд дасан зохицох чадвараас нь хэтэрсэн хүчээр үйлчлэхэд эсийн гэмтэл үүсдэг. Стрессийн хариуд эс дасан зохицох хариу урвал, эсийн гэмтлийн шалтгааныг тус тусад нь сэдэв болгон оруулсан тул энд шалтгааныг товч дурьдая.

  • Хүчилтөрөгчийн дутагдал
  • Физикийн нөлөө
  • Химийн бодис, Эм
  • Халдвар
  • Дархлааны урвал
  • Генийн эмгэгшил
  • Тэжээлийн тэнцвэр алдагдал

Эсийн гэмтлийн ихэнх хэлбэрт хамаарах хэд хэдэн үндсэн ойлголт бий.

  • Эсийн гэмтэл өдөөгчийн үргэлжлэх хугацаа, хүндийн зэргээс хамаарч эсийн гэмтлийн байдал хамаарна. Жишээ нь: химийн бодис бага тунгаар үйлчлэх, түр зуурын цус хомсрол.
  • Гэмтсэн эсийн төрөл, байдал, дасан зохицох чадвараас хамаарч үр дагавар өөр байна.
  • Эсийн гэмтлийн үед эрхтэнцэр бүр ялгаатай механизмаар хариу урвал үзүүлж, гэмтэнэ.

Гэмтээгчийн улмаас эн тэргүүнд митохондри, эсийн мембран, уургийн нийлэгжил, ДНХ гэмтэх ба гэмтээгч хүчин зүйлс бүгд эдгээр эрхтэнцрийн оролцоотой эсийг гэмтээх, цаашлаад үхэлд хүргэдэг. Гэхдээ эс эргэн хэвийн болох уу эсвэл үхэх үү гэдэг нь гэмтлийн зэргээс хамаарна. Гэмтэл эргэхүйц буюу эргэх гэмтэл үүсвэл эс нөхөн төлжиж үйл ажиллагаагаа хэвийн явуулах боломжтой, харин эргэх боломжгүй буюу үл эргэх гэмтэл үүсвэл эс апоптоз, некроз гэх мэт үхжлийн аль нэг замаар үхэх болно.

Эргэх гэмтлийн шинж:

  • Энергийн дутагдал
  • Уургийн нийлэгжил багасал
  • Эс хавагналт

Үл эргэх гэмтлийн шинж:

  • АТФ хоосрол
  • Мембраны гэмтэл
  • Аутолиз
  • Бөөмийн задрал

Тэгвэл одоо гэмтэл эсийг хэрхэн үхүүлж буй биохимийн механизмыг тайлбарлая.

АТФ хомсдол

АТФ багасалт эсийн үхлийн үндсэн шалтгаан юм. Химийн хор, гипокси аль аль нь АТФ нийлэгжлийг багасгах, АТФ-н хомсдол үүсгэдэг.

АТФ үүсдэг 2 зам бий:

  1. Аденозин дифосфатын исэлдэн фосфоржилт (Митохондрийн электрон зөөвөрлөх хэлхээ)
  2. Гликолизын зам: Гликогенийг задлах эсвэл биеийн шингэний глюкозыг ашиглан хүчилтөрөгчгүйгээр АТФ үүсгэнэ.

АТФ хомсдох үндсэн шалтгаан нь О2 багасах, тэжээлийн хомсдол, митохондри гэмтэх, цианидаар хордох гэх мэт зарим хорын үйлдэл  юм. Өндөр энергит АТФ эсийн доторх бүхий л нийлэгжил, задралын үйл явцад оролцдог. Тухайлбал мембран тээвэр, уургийн нийлэгжил, липогенез, деацетилжилт, реацетилжилт гэх мэт.

Зураг №2: Эсийн гэмтлийн үед АТФ багасснаас улбаатай үйл ажиллагаа, морфологит гарах өөрчлөлт. Энд харуулсан морфологийн өөрчлөлтүүд эргэх гэмтлийг илэрхийлнэ. АТФ хомсдож гэмтэл гүнзгийрэхэд эс үхнэ.

Эсийн АТФ нөөц 5-10% багасахад олон ноцтой нөлөө илэрдэг. Үүнд:

  • Сийвэнгийн мембраны энерги-хамааралт натрийн шахуургын идэвхи буурахад (Na+/K+ АТФ-аз хамааралт суваг) эсээс кали гадагшилж, натри ихээр орсноор эс, барзгар эндоплазмын тор хавагнах үндэс болно.
  • Эсийн энергийн метаболизм алдагдана. Тухайлбал цус хомсролын улмаас эсэд хүчилтөрөгч дутагдахад АТФ үүсэлт буурч, АМФ ихэсснээр фосфофруктокиназ, фосфорилаз энзимүүд идэвхжин хүчилтөрөгчгүй орчны гликолиз ихсэнэ. Үүний улмаас гликогений нөөц хомсдох, мөн сүүн хүчил ихээр үүссэнээс эсийн дотоод рН хүчиллэг болоход эсийн амин чухал энзимүүдийн идэвхи буурна.
  • Кальцийн шахуургын үйл алдагдсанаас эсэд кальци орж, эс доторх кальцийн хэмжээ нэмэгдэнэ.
  • АТФ-ийн хомсдол даамжрахад уураг нийлэгжүүлэгч аппаратуудын бүтэц гэмтэнэ. Тухайлбал барзгар эндоплазмын тороос рибосомууд салж, полисомууд задарна. Улмаар уургийн нийлэгжил багасна.
  • Эсийн хүчилтөрөгч, глюкоз хомсдоход уургийн орон зайн бүтэц алдагдаж, эндоплазмын торд орон зайн зөв бүтэцдээ орж чадаагүй уургийн бөөгнөрөл үүснэ. Улмаар орон зайн бүтцээ олоогүй уургийн эсрэг хариу урвал идэвхжинэ.
  • Эцэст нь митохондри, лизосомын мембран эргэшгүй гэмтэж эс некрозоор үхнэ.

Митохондрийн гэмтэл

Митохондри нь бүхий л шалтгаант эсийн гэмтэл, эсийн үхлийн эмгэг жамд гол үүрэгтэй оролцдог. Энэ нь амьдралд шаардлагатай энергийн эх үүсвэр АТФ үүсгэдэг үйл ажиллагаатай холбоотой гэж үздэг. Цитозолийн кальци, ROS ихсэх, хүчилтөрөгчийн хомсдол болон бусад эс гэмтээгч хүчин зүйлсийн улмаас митохондри гэмтэх боломжтой.

Мөн митохондрийн генийн мутаци удамшлын зарим өвчинг үүсгэнэ.

№3. Эсийн гэмтлийн эмгэг жам

Митохондрийн гэмтлийн улмаас дараах 3 үр дагавар гарна. Үүнд:

  1. Митохондри гэмтэхэд түүний мембран дээр нэвчүүлэн дамжуулах чанар өндөртэй митохондрийн нэвчүүлэн дамжуулах суваг (mitochondrial permeability transition pore) хэмээх суваг үүсдэг.  Энэхүү суваг нээгдэхэд митохондрийн мембраны потенциал үгүй болсноор исэлдэн фосфоржилт зогсон, АТФ үүсэлт буурч, хомсдол үүсснээр  энергийн дутагдалд орж эцэстээ эс үхнэ. Энэхүү сувгийн бүтцэд дархлаа дарангуйлагч циклоспорин хэмээх эм холбогддог циклофилин Д хэмээх уураг агуулагддаг. Зарим туршилтаар цус хомсролын үед циклоспорин хэрэглэхэд митохондрийн нэвчүүлэгч сувгийг дарангуйлснаар эсийн гэмтлийг багасгаж буй үр дүн гарсан. Тиймээс эсийн гэмтлийг эмчлэх молекул байны жишээ болдог. Судлаачид зүрхний булчингийн цус хомсролын шалтгаант гэмтлийг багасгахад циклоспорины үүргийг судалж байна.
  2. Исэлдэн фосфоржилтийн алдагдал хүчилтөрөгч өвөрмөц урвал (ROS) үүсэлтийг ихэсгэснээр олон хорт нөхцөл үүсгэнэ.
  3. Митохондрийн гадна ба дотор мембраны хоорондын хөндийн (крист) уургууд апоптозыг өдөөх чадвартай тухайлбал: цитохром-С нь цитоплазмд чөлөөлөгдөхөд апоптозыг өдөөгч энзимүүд болох каспасыг идэвхиждэг. Өөрөөр хэлбэл митохондрийн уургууд шууд бус замаар апоптоз үүсгэнэ.
Зураг №4: Эсийн Апоптозод митохондрийн үүрэг

Кальцийн шахуургын үйл ажиллагаа ба кальцийн гоместаз алдагдах

Кальцийн ион эсийн гэмтэлд чухал оролцоотой медиатор юм. Тиймээс эс гэмтлийн үедээ дотоод кальцийн хэмжээгээ багасгах замаар өөрийгөө хамгаалдаг.

Зураг №5: Эсийн гэмтлийн үед цитозолийн калци ихэсснээр гарах үр дагавар.

Ердийн үед цитозолийн чөлөөт кальци маш бага (ойролцоогоор 1,0 микромоль), харин эсийн гадна их (1,3 милмоль) байх ба эсийн доторх кальцийн ихэнх нь митохондрийн крист, эндоплазмын торонд оршино. Цус хомсрол, зарим хор цитозолийн кальцийг ихэсгэх ба эхлээд эсийн доторх нөөц кальцийг дайчлах, цаашид гаднаас оруулах замаар ихэсгэнэ.

  • Митохондрит кальци хуримтлагдахад митохондрийн нэвчүүлэх суваг нээгдэж АТФ үүсэлт буурна.
  • Цитозолийн кальци ихсэхэд эсийг устгах олон энзим идэвхжинэ.
  • Эсийн доторх кальци ихэсснээр каспасыг шууд идэвхжүүлэх, мөн митохондрийн нэвчимхий чанарыг нэмэгдүүлснээр апоптозыг өдөөнө.

Хүчилтөрөгчийн (O2) гаралтай чөлөөт радикал хуримтлагдах (исэлдэлтийн стресс)

Чөлөөт радикалиуд ялангуяа хүчилтөрөгчийн гаралтай чөлөөт радикалиуд (ROS) олон эмгэгийн үед эс гэмтлийн чухал механизм болдог. Тухайлбал хими, туяаны гэмтэл, эсийн хөгшрөл, фагоцит нянг үхүүлэх гэх мэт.

Чөлөөт радикал гэдэг нь гадна тойрогтоо хослоогүй 1 электрон агуулсан химийн бодис юм. хослоогүй электрон маш тогтворгүй, урвалд орох эрмэлзэл өндөртэй, тухайлбал уураг, липид, нүүрс-ус, нуклейнхүчил гэх мэт эсийн бөөм, мембраны түлхүүр бүрэлдэхүүнтэй урвалд хялбар орно. Эдгээр урвалын зарим нь өөрийгөө задлах хандлагатай ба цаашид зэргэлдээх нэгдлүүдээ чөлөөт радикал болгох замаар тасралтгүй гинжин урвал үүсгэдэг.

Хүчилтөрөгч өвөрмөц урвал (reactive oxygen species-ROS) – Хүчилтөрөгчийн гаралтай чөлөөт радикалийн төрөл, эсийн гэмтэлд оролцдог үүргийг сайн судалсан.

Ердийн үед митохондрийн амьсгал, энерги үүсэлтийн үед ROS үүсч эсийн хамгаалах тогтолцоогоор хоргүйждэг. Тиймээс эсэд чөлөөт радикал бага хэмжээгээр илрэх ч эс гэмтэлгүй тогтвортой байдлаа хангах чадвартай байдаг. ROS үүсэл ихсэх, эсвэл хоргүйжүүлэх үйл буурахад чөлөөт радикал ихсэж “исэлдэлтийн стресс” хэмээх нөхцөл үүснэ.

Исэлдэлтийн стресс олон эмгэг үйл явцад оролцдог (эсийн гэмтэл, хавдар, эсийн хөгшрөл, Альцхеймерийн өвчин гэх мэт зарим сөнөрөлтөт өвчинд оролцдог). Мөн идэвхижсэн лейкоцит ялангуяа нейтрофил, макрофаг ROS-ыг ихээр үүсгэж үрэвслийн урвалд нян устгах, үхсэн эсийг задалж цэвэрлэх, шаардлагагүй бодисыг устгахад ашигладаг.

Зураг №6: Эсийн гэмтлийн үеийн ROS үүсэлт, хоргүйжилт, хорт үр дагавар.

Чөлөөт радикалийн үүсэлт: Эсэд хэд хэдэн замаар чөлөөт радикал үүсэх боломжтой.

  • Reduction-Oxidative reaction (Ангижран-исэлдэх урвал): Ердийн бодисын солилцооны урвалын үед О2 дөрвөн электроноо Н2 молекул руу алдаж (ангижрах) хоёр молекул ус үүсгэдэг. Энэхүү урвал эндоплазмын тор, цитозол, митохондри, пероксизом, лизосомд исэлдэлтийн энзимүүдээр катализжан явагдана. О2-оос электрон шилжих эдгээр үйл явцын үед супероксидын анион (O2), устөрөгчийн пероксид (H2O2), гидроксил ион (OH) зэрэг завсрын бүтээгдэхүүнүүд үүсдэг.
  • Цацраг энергийн нэвчилт: Тухайлбал хэт ягаан туяаны гэрэл, рентген туяа багтана. Ионжсон туяа усыг гидроксил ион ба устөрөгчийн чөлөөт радикал руу гидролизжуулдаг нь тод жишээ юм.
  • ROS хурдан ихсэх: Үрэвслийн үед идэвхижсэн цагаан эсэд ROS ихээр үүсдэг. Энэ үед NADPH оксидаз бүхий Редокс урвалаар сийвэнгийн мембраны олон уургийн бүрдлийн тусламжтай маш нарийн хяналт дор хоргүйждэг. Мөн эсийн доторх зарим оксидазууд (ксантиноксидаз гэх мэт) хүчилтөрөгчийн радикал үүсгэдэг.
  • Экзоген химийн бодис ба эм: Биед гаднаас орсон химийн бодис, хэрэглэсэн эмийн метаболизм гурван хлорт нүүрстөрөгчийн радикал (CCL4 нь CCL3 радикал үүсгэнэ) гэх мэт хүчилтөрөгчийн бус чөлөөт радикал үүсгэх ба мөн адил хөнөөлт чанартай.
  • Тогтворгүй металлууд: Зэс, төмөр гэх мэт металлууд чөлөөт электрон авч эсвэл өгч эсийн доторх урвалд оролцдог ба Фентоны гэх мэт урвалаар катализждаг. Эсийн доторх төмрийн ионы ихэнх нь Fe+3 байдлаар орших ба фентоны урвалаар Fe+2 болж ангижрах ёстой. Энэ ангижрах үйл явц О2-ийг ихэсгэх тул эсийн исэлдэх гэмтэлд хамт оролцдог байх талтай.
  • Азотын оксид (Nitric oxide-NO) нь эндотель эс, макрофаг, нейрон болон бусад төрлийн эсүүдэд үүсдэг химийн чухал медиатор ба чөлөөт радикал шиг үйлдэлтэй. Мөн урвалд амархан оромтгой пероксинитрит (ONOO) төдийгүй NO2, NO3 үүсгэдэг.

Чөлөөт радикалийг хоргүйжүүлэх: Чөлөөт радикал маш тогтворгүй байх ба аяндаа тогтвортой байдалд шилждэг. Тухайлбал О2 тогтворгүй ч өөрөө аяндаа усны оролцоотой О2 ба Н2О2 болж хоргүйждэг. Мөн энзимийн ба энзимийн бус замаар хоргүйжнэ. Үүнд:

  • Анти-оксидантууд: Чөлөөт радикал үүсэлтийг хориглох эсвэл идэвхгүйжүүлнэ. Жишээ нь: тосонд уусдаг А, Е витамин төдийгүй усанд уусдаг глютатион, витамин С цитозолд байна.
  • Төмөр, зэс нь ROS үүсэлтийг катализжуулдаг билээ. Тэгвэл ердийн нөхцөлд эдгээр метал зөөгч, нөөцлөгч уургуудтай холбоотой оршсноор урвалд орох хандлагыг нь хамгийн бага байлгадаг. Жишээ нь: трансферрин, ферритин, лактоферрин, церрулоплазмин гэх мэт.
  • Олон энзимийн дараалсан үйлдлээр чөлөөт радикалийг хоргүйжүүлж Н2О2 ба О2 болгож задалдаг. Эдгээр энзимүүд исэлдэлтийн хэсэгт оршино.
    • Каталаз: Пероксизомд оршиж, Н2О2-ийг задлана.
    • Супероксид дисмутаз (СОД)- Эсийн олон төрөл энэ энзимийг агуулна. Энэ төрлийн энзимийн бүлэгт: Митохондрийн манган агуулсан СОД, цитозолийн зэс, цайр агуулсан СОД багтдаг.
    • Глютатион пероксидаз: Чөлөөт радикалын задралыг катализжуулж эс гэмтэхээс хамгаална. Тиймээс эсийн доторх GSSG/GSH харьцаа чухал.

Чөлөөт радикалийн хоруу чанар: Хүчилтөрөгчийн гаралтай чөлөөт радикалиуд, бусад төрлийн чөлөөт радикалийн үйлдэл маш өргөн хүрээтэй боловч эсийн гэмтэлд 3 урвал чухал үүрэгтэй.

  • Мембраны липидийн хэт исэлдэлт: Хүчилтөрөгчтэй орчинд чөлөөт радикалиуд сийвэнгийн, эрхтэнцрийн мембраны липидийн хэт исэлдэлт үүсгэх боломжтой. Хүчилтөрөгчийн гаралтай чөлөөт радикалиуд ялангуяа ‘ОН нь мембраны ханаагүй өөхний хүчлийн давхар холбоотой урвалд орсноор мембраны исэлдэх урвал эхэлдэг. Чөлөөт радикал липидтэй хэт исэлдэлтэнд орж тогтворгүй, урвалд оромтгой липидийн радикал  үүсгэх ба энэхүү липидийн чөлөөт радикал хажуугийн өөхний хүчлийг мөн исэлдүүлэх замаар цаашид хэт исэлдэлтийн гинжин урвал өрнүүлж мембраныг ихээр гэмтээнэ.
  • Уураг исэлдэн өөрчлөгдөх: Чөлөөт радикалиуд уургийн ковалент холбоо үүсгэж буй амин хүчлийг исэлдүүлнэ (жишээлбэл: дисульфидийн холбоо гэх мэт). Уураг исэлдэн өөрчлөгдөхөд энзимийн идэвхтэй бүс гэмтдэг ба уураг орон зайн бүтцээ (комформациа) олоогүй эсвэл алдсан уургууд протеосомоор задрах нь ихсэж, улмаар эсийн гэмтэл гүнзгийрнэ.
  • ДНХ-ийн гэмтэл: Чөлөөт радикалиуд ДНХ-ийн дан ба давхар утаслагийг задлах чадвартай. Эсийн хөгшрөлт, хорт трансформацитай холбоотой ДНХ-ийн исэлдэлт үүснэ.

Чөлөөт радикал эсийг гэмтээж улмаар эсийн некроз үүсгэдэг ч зарим тохиолдолд апоптозыг өдөөж болно.

Мембраны нэвчүүлэлтийн алдагдал

Мембран гэмтэсний илрэл болох мембраны сонгон нэвчүүлэлтийн алдагдал нь эсийн гэмтлийн ихэнх төрөлд илэрдэг нийтлэг шинж юм. Мембраны гэмтэл гэдэг нь сийвэнгийн, эрхтэнцрийн гэх мэт эсийн бүх мембраны үйл ажиллагаа, бүрэн бүтэн байдалд хамаатай.

Зураг №7: Эсийн гэмтлийн үед мембран гэмтлийн механизм.

Мембран гэмтлийн механизм: Ишемийн улмаас эсэд АТФ хомсдож, кальцийн тусламжтай фосфолипаз идэвхижснээр мембраны гэмтэл үүснэ. Олон төрлийн нянгийн хор, вирусын уураг, хавсаргын бүрдэл, физик хүчин зүйлийн үйлчлэл, химийн бодисоор сийвэнгийн мембран шууд гэмтэж болно. Мембраны гэмтэлд хэд хэдэн биохимийн механизм бий:

  • Хүчилтөрөгчийн гаралтай урвал (ROS): Өмнө нь дэлгэрэнгүй өгүүлсэн билээ. ROS нь липидийн хэт исэлдэлт үүсгэдэг.
  • Фосфолипидийн нийлэгжил багах: Гипоксийн улмаас митохондрийн үйл ажиллагаа гажигшин, АТФ үүсэлт буурахын хамт энерги хамааралт биосинтезийн зам гэмтэж эсийн фосфолипидийн нийлэгжил буурснаар сийвэнгийн төдийгүй бүх мембрант бүтцийн үйл ажиллагаа алдагддаг.
  • Фосфолипидийн задрал ихсэх: Фосфолипид их задрах (митохондри, цитозолийн кальци ихсэж кальци хамааралт фосфолипазыг идэвхжүүлснээр) тусам эсийн гэмтэл төдий чинээ ноцтой болно. Фосфолипид ихээр задрахад ханаагүй өөхний чөлөөт хүчил, ацетил карнитин, лизофосфолипид гэх мэт липид задралын бүтээгдэхүүнүүд хуримтлагдана. Эдгээр задралын бүтээгдэхүүнүүд мембраны липидийн хос давхаргад орж фосфолипидийг халж өөрөө оронд нь байрладаг. Үүний улмаас мембраны нэвчимхий чанар, электрофизиологийн хэлбэлзлийг алдагдуулна.
  • Эсийн арагийн эмгэгшил: Эсийн арагийн филаментууд эсийн дотор мембрантай нягт бэхлэгдсэн байдаг. Сийвэнгийн кальци ихсэж, протеазууд идэвхжихэд эсийн арагийн элементүүд гэмтэнэ. Мөн эс хавагнахад ялангуяа зүрхний ишемийн үед зүрхний эсийн арагийн бүтэц мембранаас салснаар эс урагдах, хэлбэрээ алдахдаа хялбар болдог гэж үздэг.

Мембран гэмтлийн үр дагавар

Эсийн гэмтлийн үед митохондрийн, сийвэнгийн, лизосомын мембран нь мембран гэмтлийн хамгийн чухал бай болдог.

  • Митохондрийн мембран гэмтэхэд: Дээр өгүүлсэнчлэн митохондрийн мембран гэмтэхэд нэвчүүлэлтийн суваг нээгдэж, АТФ үүсэлт буурч, апоптоз идэвхжүүлэгч уургууд чөлөөлөгддөг.
  • Сийвэнгийн мембран гэмтэхэд: Сийвэнгийн мембран гэмтэхэд осмос тэнцвэр, ионы ба шингэний шахуургын төдийгүй эсийн агуулагдахуун алдагддаг. Мөн эсийн АТФ үүсэлт гэх мэт эсийн амин чухал бодисын солилцоо суларч, цаашид энергийн нөөц хомсордог.
  • Лизосомын мембраны гэмтэл: Олон төрлийн энзим сийвэнд чөлөөлөгдөж эсийн доторх рН-ийг хүчиллэг болгоход хүчиллэг гидролиз энзимүүд идэвхжинэ. Эдгээр энзимүүд уураг, ДНХ, РНХ, гликогенийг задалж, эсийг некрозоор үхүүлнэ.

ДНХ ба уургийн гэмтэл

Эсэд ДНХ-ийн гэмтлийг засах механизм байдаг ч засахад хэтэрхий хэцүү бол эсийн апоптозыг эхлүүлдэг (ДНХ гэмтээгч эм, туяа, исэлдэлт гэх мэт). Мөн удамшлын шалтгаанаар эсвэл олдмолоор (ROS исэлдэлтийн улмаас гэх мэт) хэвийн бус хэлбэржсэн уураг апоптоз үүсгэнэ.

Эсийн гэмтлийн улмаас үүсэх некроз, апоптоз, эсийн үхлийн бусад хэлбэрүүдийг тусад нь сэдэв болгон оруулсан.


Эх сурвалж:


Robbins & Cotran “Pathologic Basis of Disease” Mechanisms of Cell Injury