Үрэвсэл, Атеросклероз, ба Титэм судасны эмгэг

Orgilbold

 Титэм артерийн өвчин \ТАӨ\ болон бусад атеросклерозын үүсэлд үрэвсэл гол үүрэг гүйцэтгэдэг. Атеросклерозын эхэн үед дархлааны эсүүд давамгайлан оролцож  гэмтлийн үйл явцыг түргэсгэдэг ба үрэвслийн идэвхжил титмийн хурц хам шинж үүсгэдэгийг тогтоосон.

Энэхүү сэдэвт Атеросклероз-д оролцогч үрэвслийн эсүүд болон цитокин, бусад молекул зүрхний титэм судасны цочмог өвчинд оролцох байдлыг тусгасан. Харин атеросклерозын эмгэг жамын үндсэн ойлголтыг тусад нь сэдэв болгосон (“Атеросклероз, үндсэн ойлголт“)

АТЕРОСКЛЕРОЗЫН ГЭМТЛИЙН ХЭЛБЭР

Атеросклерозын гэмтэл (атерома) гэдэг нь артерийн интима давхаргын тэгш бус зузаарал бөгөөд энэ нь эсүүд, холбогч эдийн элемент, болон липидийн хэврэг бүрдэл юм. Атерома нь эндотел доор өөхөн зурвас, липид залгисан эсүүдийн бөөгнөрөлөөс тогтдог. Өөхөн зурвас дах эсийн ихэнх нь макрофаг байх ба мөн Т эс хамт байдаг. Өөхөн зурвас нь бүх насны хүмүүст элбэг байх бөгөөд ямар ч шинж тэмдэг илэрдгүй ч магадгүй атерома үүсгэж болох далд хэлбэр нь юм. Атеромагийн төвд фоам эс гадуур нь өөхөн дусал байрлаж, коллаген болон гөлгөр булчингийн эс бүхий малгайгаар хүрээлэгддэг. Титэм артераар урсах цусыг атеромагийн процесс хааснаас зүрхний шигдээс тохиолддог. Шигдээсийн гол шалтгаан болсон товруунд гөлгөр булчингийн эсийн өсөлт үргэлжилээр хөндий нь аажим нарийссаар байдаг. Үүнээс болж титмийн тромбоз үүсэх 2 том шалтгаан байдаг: Үүнд: 1. товруу тасрах 2. эндотел ховхрох юм. Товруу тасрах тохиолдлын 60-70%-д аюултай байдаг.

-----------------1

Дархлааны эсүүдийн идэвхжил ба липопротейн хуримтлагдах

Хемокин, адгези молекул, эндотелийн идэвхжлийн үүрэг: Артерийн интимад LDL нэвчин хуримтлагдснаар артерийн хананд үрэвслийн урвал өрнөх эхлэлийг тавьдаг. Интимад энзимийн нөлөөгөөр LDL исэлдэж өөрчлөгдснөөр эндотел эс идэвхжин фосфолипид ялгарахад хүргэдэг. Ялтас эс гликопротейн Ib болон IIb/IIIa-молекулаараа эндотел эс дээрх гадаргуун молекултай холбогдож эндотелийн идэвхжилд оролцоно. Гиперхолестролемитэй хулганад ялтасын агрегацийг болон адгезийг дарангуйлахад атеросклероз болон лейкоцитын нэвчилт буурдаг аж. Идэвхжсэн эндотель эс лейкоцитын адгезийн молекулыг хэд хэдэн түвшинд илчилж цусны эсийг идэвхжсэн талбайд наалдуулах, судасны гадаргууд наалдахыг нөхцөлдүүлдэг. Судасны эсийн адгезийн молекул 1 (VCAM-1) нь гиперхолестролемид хариулахыг дэмждэг. Цусны эсийн довтолгооны үндэс нь хемокин үүсэлт идэвхжих ба субэндотел зайруу болон эндотель хоорондуур миграци хийх юм. (зураг 2, 3, 4).

-----------------2

Товрууны хөгжилд макрофагийн үүрэг: Үрэвссэн интимад цитокин болон өсөлтийн хүчин зүйл, макрофаг колон идэвхжүүлэгч хүчин зүйл үүсэж моноцитэд нөлөөлснөөр макрофаг болон ялгаран хөгжиж товруунд ордог. Энэ үе шат нь атеросклерозын хөгжилийн шийдвэрлэх хэсэг бөгөөд дархлааны харилцан үйлчлэх рецепторуудыг нэмэгдүүлэх зохицуулгатай холбоотой үүнд: сэг түүгч рецептор болон TLR юм. Сэг түүгч рецептор патоген төстэй молекул болон илэрхий өөрчлөгдсөн молекултай харилцан үйлчилдэг. Бактерийн эндотоксин, апоптозод орсон эсийн хэсгүүд, исэлдсэн LDL-ийг энэ эмгэг жамаар залгин устгадаг. Исэлдсэн LDL-ийг зайлуулахдаа тодорхой хязгаартай ба хэт их бол зайлуулж чаддагүй тул цитозольд нь өөхний дусал хуримтлагддаг. Эцэстээ фоам эс болж хувирдаг.

-----------------3

TLR бас эмгэг төрөгч төст молекултай холбогддог гэвч сэг түүгч рецептороос эрс ялгаатай, тэдгээр нь дохионы дарааллыг эхлүүлж эсийг идэвхжүүлдэг. Идэвхжсэн макрофаг үрэвслийн цитокин, протеаза болон цитотоксик оксиген болон нитроген радикалын молекул үүсгэдэг. Дендрит эс, тарган эс, эндотел эс нь бас TLR илчилдэг байна. Бактерийн хор, стресс уураг, болон ДНХ-ийн хэсэг зэрэг нь бүгд янз бүрийн TLR-ээр илчлэгддэг. Мөн хүний hsp60 болон исэлдсэн LDL-ийн хэсэг магадгүй эдгээр рецептороор илчлэгддэг. Тэгхээр үрэвслийн хямрал болон атеросклероз нь энэ рецепторын эмгэг жамаар явагддаг бололттой.

Т эсийн идэвхжил ба судасны үрэвсэл: Дархлааны эсүүд болох Т эс, антиген илчлэгч дендрит эс, моноцит, макрофаг, болон тарган эс, янз бүрийн хамгаалалтын эд тухайлбал атеросклеротик артерид антиген тодорхойлно. Тэсүүд нэвчсэн хэсэгт атеросклеротик гэмтэл үргэлж илэрдэг ба CD4+ T эсүүд давамгай илэрдэг. CD4+ T эсүүд нь исэлдсэн LDL, hsp60 болон хламидын уураг зэрэг өвчинд хамааралт антигены эсрэг нөлөөлдөг. Бага хэмжээний Т эсийн дэд бүл, байгалийн устгагч Т эс \NKT\ нь гэмтлийн эрт үед өргөн тархсан байдаг. NKT эсүүд липидэн антигенийг таньдаг, ба тэдгээр идэвхжих нь туршилт дээр атеросклерозыг нэмэгдүүлдэг. CD8+ T эс идэвхжих нь артериолын эсийн үхлийн шалтгаан болж атеросклерозыг нэмэгдүүлдэг. Th1 эс макрофагийн идэвхжилд хариулж аажуу хэт мэдрэгших төст үрэвслийг эхлүүлэх ба гэхдээ аажуу хэт мэдрэгших урвал нь эс доторх эмгэгтөрөгчийн эсрэг тэмцдэгээрээ үйл ажиллагааны ялгаатай. Амьтан дээр генетикийн болон эмийн аргаар Th1 эмгэг жамыг дарангуйлж өвчний даамжралыг бууруулдаг. Th2 эмгэг жамын цитокин нь антиатеросклеротик дархлааны урвалыг өдөөдөг. Гэхдээ тэдгээр нь эластилитик энзимээр аневризмын үүсэлтэнд магагдгүй оролцдог бололтой. Тэгхээр Th1-ээс Th2-руу атеросклерозын дархлааны хариу урвалыг шилжүүлж судасны өвчнийг бууруулах нь эмчилгээний зөв арга биш юм. Т эс цитокин нь цитокины молекулын урсгалыг их хэмжээгээр үүсгэгч болдог. Үр дүнд нь ИЛ-6 болон С урвалж уургийн түвшинг нэмэгдүүлдэг нь магадгүй захын цусанд илрэхийг нөхцөлдүүлдэг. Энэ зам нь дархлааны эсүүдийг дараалуулан идэвхжүүлж үрэвслийг хүчтэй эхлүүлж системийн болон хэсгийн гэмтэл үүсгэдэг.

-----------------4

Үрэвслийн эсрэг хүчин зүйлс ба Өвчний идэвхжил

Дархлааны сүлжээг хүчтэй зохицуулагчид нь атеросклерозоос хамгаалах үйлдэл үзүүлдэг. Түүнд: үрэвслийн эсрэг 2 цитокин: ИЛ-10, TGF-β ордог. Мөн эсрэг биеийн урвал болон бодисын солилцооны хүчин зүйлс нь дархлаа зохицуулахад оролцдог. ИЛ-10-ийн генд чиглэсэн хориглогч эм нь гиперхолестремитэй хулганад атеросклерозыг даамжруулдаг ба титмийн тромбыг гүнзгийрүүлдэг. Шинж тэмдэггүй, том атеросклерозын гэмтэл хурдан хөгжилтэй фенотипийг Т эсэд TGF-β-ийн дохиог ашиглан олж мэддэг. Т эсийн дархлаа TGF-β болон ИЛ-10-аар хүчтэй дарангуйлдаг ба эдгээр нь атеросклерозын үйл явцыг удаашруулдаг. В эс эсрэгбие үүсгэдэг ба гэмтэлд олон байдаггүй хэдий ч атеросклерозын эсрэг идэвхжилд оролцдог, учир нь товрууны антиген өвөрмөц эсрэг биеийн үр дүнд бололтой. Дэлүүний В эс нь атеросклерозыг өвөрмөцөөр дарангуйлах нөлөөтэй, магадгүй байгалийн эсрэг бие нь Streptococcus pneumonia-ийн эсийн хана, апоптозод орсон эсийн мембран, исэлдсэн LDL-ийн илэрсэн молекул,болон фосфорилхолин зэргийг танисан эдгээр эсээр үүсдэг бололтой. Эдгээр эсрэг бие нь магадгүй исэлдсэн LDL –ийг болон үхсэн эсийг багасгахад болон пневмококкийн халдварын эсрэг эсрэгбие үүсэхэдморолцдог. Сонирхолтой нь спленоэктоми хийлгэсэн хүн пневмококкийн халдварт болон ТСӨ-д өртөмтгий байдал нэмэгддэг. Үрэвсэл ба бодисын солилцооны хамаарал Үрэвсэл болон үрэвслийн эсрэг хүчин зүйлийн хоорондын тэнцвэр атеросклерозын явцын үед идэвхтэй хянагддаг. Бодисын солилцооны хүчин зүйл магадгүй хэд хэдэн замаар нөлөөлдөг. Эдгээр нь мэдээж артерийн липидийг өөрчлөхөд болон дархлааны эсийн дайчилгааны эргэлтийг эхлүүлэхэд оролцоно. Цаашлаад бодисын солилцооны хамшинжтэй болон таргалалттай өвчтний өөхөн эд нь үрэвслийн цитокин, хавдар үхжлийн хүчин зүйл болон интерлейкин-6 үүсгэдэг.

-----------------5

Өөхөн эдийн цитокин буюу “Adipokines” –д: лептин, адипонектин, болон ресистин ордог. Халдвар ба Титэм Артерийн Өвчин Халдвар нь атеросклероз болон ТАӨ-тэй хамааралтай байдаг бөгөөд хламидын эсрэг эсрэгбиеийн титр өндөр хүн ТАӨ-тэй байгааг илрүүлсэн байна. Гэхдээ Chlamydia pneumonia-ийн халдвар амьтанд атеросклерозын шалтгаан болдоггүй, хэдийгээр тийм ч энэ нь магадгүй өвчний явц болон товрууны идэвхийг үрэвслийн молекулаар дохио дамжуулах болон шууд нөлөөлж идэвхжүүлдэг бололтой. C. pneumoniae болон хүний молекул хоорондын ижил молекул нь магадгүй үрэвслийн идэвхжилд оролцдог. Гэхдээ C. pneumonia-ийн антибиотикаар титэм судасны хурц синдромоос сэргийлж болохгүй ба учир нь C. pneumonia-ийн халдвар нь эдгээр синдромын давамгайлах шалтгаан болдоггүй байна. Херпесийн бүлийн вирус нь магадгүй ТАӨ-д оролцдог. Цитомегаловирус нь гэмтэлд олддог, дархлааны эс өөрчлөгдөхөд, судасны эсийн идэвхжихэд оролцдог ба туршилтанд атеросклерозыг нэмэгдүүлдэг. Клиникт эхтэн шилжүүлэн суулгаснаас хамааралтай артериосклерозид цитомегаловирус чухал үүрэгтэй оролцож эрхтэн ховхрох шалтгаан болдог. Титэмийн хурц хам шинж Товруу урагдах механизм Чимээгүй атеросклероз гэмтэн урагдахад юу шалтгаалж байна вэ? Товруу урагдсан талбайд идэвхжсэн макрофаг, Тэс, ШМЭ судас идэвхит молекул, радикал, бүлэгнэлтийн хүчин зүйл, протеаза, үрэвслийн цитокин-гэмтлийг тогворгүйжүүлэгч молекулыг хэд хэдэн түвшинд үүсгэдэг. Эдгээр нь тогтвортой фиброзон малгайн дах коллагеныг задлах ба тромбо үүсэлтийн суурийг эхлүүлдэг. Эдгээр урвал бүгдээрээ товрууны урагдал болон идэвхжилд, тромбо, ишеми үүсгэж болно. Протеазагийн 2 хэлбэр товрууны илэвхжилд түлхүүр үүрэгтэй оролцдог: матриксметаллопротеаза \ММП\ болон цистейн протеаза. Энзимийн эдгээр бүлийн хэд хэдэн бүрэлдэхүүн товруунд тохиолдох ба матриксын байдлыг улам дордуулдаг. ММП идэвхжих нь хэд хэдэн түвшинд хянагддаг: үрэвслийн цитокин ММП-ийн генийн экспрессэд нөлөөлж, плазмин эдгээр энзимийн урьдал хэлбэрүүдийг идэвхжүүлснээр уургийг дарангуйлах үйлдэл үзүүлдэг. Иймэрхүү байдлаар цистейн протеаза цитокиноор өдөөгдөж ‘цистатин’-ыг дарангуйлснаар саатуулдаг. Эдгээр молекулын хэд хэд нь цүлхэн үүсэлтэнд шийдвэрлэх үүрэгтэй оролцдог. Үрэвслийн системийн үзүүлэлт Атеросклеротик артерид үрэвслийн процесс нь үрэвслийн цитокин болон бусад хурц үеийн бодисын түвшинг цусанд ихэсгэдэг. (Figure 5). С урвалжит уургийн болон ИЛ-6-ийн түвшин нь урьдчилсан эрсдэл өндөртэй, миокардийн шигдээс болон тогтворгүй бахтай өвчтөнд нэмэгддэг. Үрэвслийн бусад маркерийн түвшин бас эдгээр өвчтөнд өндөр байдаг. Тухайлбал: фибриноген, ИЛ-7, ИЛ-8, уусамтгай CD40 лиганд болон С урвалжит уураг хамааралт уураг пентраксин. С урвалжит уураг тогтворгүй бахтай өвчтөнд өндөр байх нөхцөлд магадгүй атеросклеротик товрууны титмийн тромбо нөхцөлдсөн байхыг харуулдаг бол судас агшснаас шалтгаалсан янз бүрийн хэлбэрийн бахын тохиолдолд байдаггүй. Тийм учраас титэмийн хурц хам шинжтэй өвчтөнд С урвалжит уургийн түвшин өндөр байх миокардийн ишеми бүхий титэм артерийн даамжирсан үрэвслийг илтгэнэ. Идэвхжсэн Т эс бас илтгэдэг ба үрэвслийн Т эсийн дэд бүл титэмийн хурц хам шинжтэй өвчтний цусанд нэмэгддэг. Эдгээр нь хамтдаа: клиникт үрэвслийн маркерийг цусанд тодорхолойлон титэмийн хурц хам шинж эхэлж буй титэм артерийн үрэвслийн дархлааны идэвхжлийг илэрхийлнэ. Үрэвслийн маркер ба Титэм артерийн өвчний эрсдэл Идэвхтэй үрэвслийн зэрэг нь титэмийн хурц хам шинжтэй өвчтний идэвхжсэн товрууг нэмэгдүүлдэг, аажуу үрэвслийн товруу нь шинж тэмдэггүй байдаг онцлогтой. Гэмтлийн улмаас цусны эргэлтрүү үрэвслийн медиатор ялгардаг (Figure 5). С урвалжит уураг нь дархлаа оношлогоонд өндөр мэдрэг ч түүний түвшин нь эрүүл хүмүүст ТАӨ-ий эрсдлийг тодорхойлохгүй. Хурц үеийн бодисын бусад хэмжигдэхүүнүүд: УЭТХ, фибриногенийн түвшин зэрэг нь бас ТАӨ-ий үрэвслийн эрсдлийн талаар мэдээлэл өгдөг. Мөн цусан дах уусамтгай адгезийг молекулууд: soluble intercellular adhesion molecule 1, soluble VCAM-1, болон soluble P-selectin, нь идэвхжсэн эсээс ялгардаг. Эмчилгээний боломжууд Үрэвсэлт өвчин болох атеросклерозын талаар мэдэх нь ТАӨ-ий эмчилгээ болон урьдчилан сэргийлэлтийн шинэ боломжит саналуудыг гаргаж байна. Хүчтэй дархлаа дарангуйлах буюу үрэвслийн эсрэг бодис нь титэмийн хурц хам шинижийн эмчилгээг төлөөлж байна. Атеросклерозын ждаан хугацааны урьдчилан сэргийлэх нь юун түрүүнд хүсүүштэй зүйл болоод байна. Тухайлбал өвчин хамааралт антигентэй вакцин. Дархлаа дарангуйлах эмүүд циклоспорин болон сиролим \ cyclosporine and sirolimus\ нь гөлгөр булчингийн эсийн пролифераци болон Т эсийн идэвхийг өндөр түвшинд хориглодог. Тэдгээр интимагийн гэмтлийг дарангуйлагч болон сиролим бүрээст стентийг судасны мэс заслын дараа нарийслаас урьдчилан сэргийлж хэрэглэдэг. Үрэвслийн эсрэг нэгдэл үүнд: циклоксигеназа-2 дарангуйлагч болон бусад эйкосанойдын нийлэгжлийг дарангуйлагч. Бас антитромботик эйкосанойд уудын нийлэгжлийг болон протромботик эйкосанойдыг ялтас, эндотелиэр үүсэхэд оролцдог нэгдлийг хэрэглэж болох юм. Эцэст нь туршилтын амьтанд атеросклерозыг исэлдсэн LDL, бактерийн хувирсан фосфолипид болон hsp60 агуулсан вакцинаар бууруулж байсан байна.


Эх сурвалж:


  • New England Journal of Medicine : Nejm.org