Эсийн үхэл: Апоптоз

Мэс засал
Orgilbold bayartsogt

Бүх олон эст махбодид апоптоз (програмчилсан үхэл) шаардлагатай. Хэрвээ апоптоз явагдахгүй бол хүн 80 наслахад 2 тонн ясны чөмөг, тунгалгийн зангилаа ба 16 км гэдэс хуримтлагдах болно гэж үздэг. Апоптозын судалгаагаар эсийн үхлийн олон төрөл програмуудын замын нэгдмэл бүрдэл гэдэг нь тогтоогдсон ба эдгээр олон зам нь янз бүрийн өвчний эмчилгээнд чухал байх боломжтой.

Эсийн үхлийн ангилал

Сүүн тэжээлтний эсийн үхлийн төрөлд апоптоз ба некроз хэмээх ангиллыг хамгийн өргөн ашиглаж байна. Гэхдээ сүүлийн жилүүдэд эс өөрийн эрхтэнцэр, молекулыг боловсруулж энерги, метаболит үүсгэж эцэстээ үхэлд хүргэж болдог “аутофаги”-ийг эсийн үхлийн гуравдах төрөл хэмээн үзэх болсон. Өөрөөр хэлбэл амьдрахад шаардлагатай өсөлтийн хүчин зүйлийн дутагдлаас эс өлсөж үхэх нь аутофаги юм. Апоптоз, некроз, аутофаги нь үхлийн загвар, морфологи, биохими, молекул шинж чанараараа ялгаатай (зураг 1).

Зураг №1. Эсийн үхлийн үндсэн төрлүүд. Апоптоз, Аутофаги, Некроз

Стрессийн төрөл, хүндийн зэрэг, үйлчлэх хугацаа, удамшлын тэсвэрлэх чадвараас эсийн гэмтлийн зэрэг хамаарна. Эсийн гэмтэл нь хөнгөн эргэх гэмтлээс эхлээд эсийн үхлээр төгсөж болно (зураг 2).

Зураг №2. Эсийн үхлийн дэд хэлбэрүүд. МНБ- Митохондрийн мембраны нэвчимхий байдал ихэсснээс эс үхэх.

Эргэх гэмтэл – Эсийн гэмтлийн эрт шатанд эсвэл хөнгөн гэмтлийн үед үйл ажиллагаа, морфологийн өөрчлөлт нь гэмтэл үүсгэгчийг арилгавал эргэн хэвийн болдог. Эргэх гэмтлийн онцлог нь аденозин трифосфат (АТФ) энергийн нөөц багасч, исэлдэн фосфоржилт буурч энергийн хомсдолд орж эс доторх ионы концентраци, усны хэмжээ ихэсснээр эс хавагнадаг. Мөн митохондри, цитоскелет гэх мэт эсийн доторх эрхтэнцрүүд гэмтэх боломжтой.

Үл эргэх гэмтэл буюу эсийн үхэл – Гэмтэл үүсгэгч үйлчилсээр эргэх гэмтлийн хязгаарыг давахад үл эргэх гэмтэл бий болж эс үхэлд хүрнэ. Ийнхүү эс үхэхийг үхлийн загвар, морфологи, биохими, молекул шинжээр нь некроз, апоптоз, аутофаги хэмээн ангилж байгаа билээ.

Эсийн програмчилсан үхэл нь чухал ойлголт юм. Өөрөөр хэлбэл эсийн үхэл генетикийн хяналт дор явагдаж байвал програмчилсан үхэл гэнэ. Апоптоз, аутофаги хамааралт үхэл нь програмчилсан үхлийн үндсэн 2 төрөл юм. Эсийн үхлийн генетикийн хяналттай үхлийг судалж мэдсэнээр олон өвчний механизмыг тайлбарлах боломжийг олгож, эсийн програмчилсан үхлийг эхлүүлэх, дарангуйлах эмийн зүйлийг хөгжүүлэхэд дөхөм болох юм.

Апоптоз (Apoptosis)

Апоптоз хэмээх үгийг анх 1972 онд Kerr, Wyllie, Currie  нар өгүүлэлдээ ашиглан эсийн үхлийн морфологийн ялгаатай төрөл гэж тодорхойлжээ. Апоптоз гэдэг нь “Модноос унаж буй навчис” гэх утгатай эртний Грек үгнээс гаралтай үг юм. Некрозын үед эс, эсийн эрхтэнцрүүд хавагнадаг бол апоптозын морфологийн онцлог нь эс, эсийн бөөм агших юм. Мөн мембран дээр гарч буй өөрчлөлтүүдээрээ эдгээр үйл явц ялгаатай. Некрозын эрт үед сийвэнгийн мембраны бүрэн бүтэн байдал нь алдагдсанаар эс, эсийн эрхтэнцрүүд хавагнадаг. Харин апоптозын үед сийвэнгийн мембран сүүлийн шат хүртэл бүрэн бүтэн байдлаа хадгална. Апоптозын түлхүүр онцлог нь аспартат-өвөрмөц протеазаар эсийн аргийн уургууд (цитоскелетийн уургууд) задарснаар дэд бүтцүүд үгүй болдог. Мөн хроматин конденсацилагдан, бөөм хэсэгчлэгдэж, сийвэнгийн мембран цэврүү үүсгэн эс үгүй болдог онцлогтой.

Апоптозын замыг 2 ангилна.

  • Үхлийн рецепторын зам (гадаад зам)
  • Митохондрийн зам (дотоод зам)

Үхлийн рецепторын зам (death-receptor pathway)

Каспас идэвхжил эсэд а) үхлийн рецептор, b) митохондрийн зам гэсэн хоёр янзаар идэвхжих ч нэгэндээ хувирна (зураг 4). Үхлийн рецепторын зам нь эсийн гадаргуу дээрх TNF рецепторын бүлийн гишүүн “үхлийн рецептор”-тэй холбогддог хавдар үхжлийн хүчин зүйл (TNF) –ийн бүлээр идэвхждэг. Эдгээр рецептор, лиганд холбогдсоноор үхэл өдөөгч дохионы олон уургийн бүрдэл үүсэхийг эхлүүлнэ. Эдгээр уургийн бүрдэл нь апоптозын үндсэн медиатор каспас-8-ийг идэвхжүүлдэг.

Митохондрийн зам (mitochondrial pathway)

BCL2 бүлийн проапоптоз, антиапоптоз хоорондын тэнцвэртэй байдал нь митохондрийн апоптозын замыг хянадаг. Энэ зам каспас-9 зохицуулгын дор явагдана. Гэмтэл эргэшгүй болсныг эсийн доторх тусгай уургууд мэдэрснээр митохондрийн зам идэвхжинэ. Хүчилтөрөгч өвөрмөц урвал, ДНХ гэмтэл, чөлөөлөгдсөн уургууд энэ замыг үндсэн идэвхжүүлэгчид юм.  Эдгээр нь митохондрийн нэвчимхий чанарыг ихэсгэснээр митохондрийн зайд орших проапоптоз уургууд (цитохром с гэх мэт ) цитозолд чөлөөлөгдөхийг нөхцөлдүүлнэ (зураг 4). Мөн проапоптоз уургийг цитозолд даруйлагч уургуудын антагонист диабло гомологи (SMAC/DIABLO) чөлөөлөгдсөнөөр каспас идэвхжиж цаашид апаоптоз өрнөнө. Идэвхижсэн каспас 8 (үхлийн-рецептор зам) ба каспас-9 (митохондрийн зам) цаашид каспас-3,6,7 уургуудыг идэвхжүүлснээр олон тооны уургийн задрал, ДНХ-аз эсгэг идэвхжихийг өдөөж, эсийн програмчилсан үхлийг явуулна.

BCL-2 бүл ( BCL2 family)

Проапоптоз, антиапоптоз BCL-2 уургийн бүлийн гишүүдийн тэнцвэртэй байдал нь митохондрийн апоптозын замыг хянана. Байнга шинэчлэгддэг, гиперплази эсвэл урвуу хөгжил нь даавар зохицуулгатай цус төлжилтийн эгнээний эсүүд, гэдэсний хучуур эсүүд, булчирхайлаг хучуур эсүүдэд апоптоз хамгийн их явагддаг.

Зураг №3. FADD- Fas хамааралт үхлийн домайн. с-FLIP – эсийн FLICE дарангуйлагч уураг.

BCL2-бүлийн BCL-XL, BCLW, MCL1, A1, ба BOO/DIVA уургууд эсийн амьдрал, үйл ажиллагааг тэтгэгч юм. Харин BAX, BAK уургууд митохондрийн нэвчимхий чанарыг ихэсгэснээр цитохром-с чөлөөлөгдөж каспас-9 идэвхжихэд хүргэдэг.

Өсөлтийн хүчин зүйл дутагдахад BIM уураг апоптозын үндэс, харин ДНХ гэмтэхэд PUMA уураг апоптозыг өдөөгч бодог.

Апоптозын эмнэлзүйн нөлөө

Хавдар

Хавдрын 50 гаруй хувь нь апоптозын механизм гажсанаас үүдэлтэй байдаг. Эдгээр гажигшилтаас хамгийн сайн судлагдсан нь хавдрын уураг Р53-ыг кодолдог хавдар дарангуйлагч ген ТР53 мутаци үүсч, эсийн амьдралыг тэтгэгч BCL2 бүлийн уургийн нийлэгжил ихсэх юм. Энэхүү генийг “геном хамгаалагч” гэж нэрлэдэг ба туяа, химийн бодис, исэлдэлтийн стресс, бусад бодисоор ДНХ гэмтсэний хариуд PUMA, NOXA, BAX гэх мэт апоптозын өмнөх олон уургийн транскрипцийг идэвхжүүлж апоптозыг эхлүүлдэг. Удамшлын ТР53 гажигшил ( Li–Fraumeni хамшинж гэх мэт) нь глиома, саркома гэх мэт олон хавдар үүсгэдэг.

Ихэнх хими эмчилгээний эмүүд хавдрын эсийн апоптозыг өдөөр үйлдэлтэй (хүснэгт 1). Тухайлбал тирозин киназ дарангуйлагч иматиниб BCL2 бүлийн BIM, BAD апоптозын өмнөх уургийн идэвхжлийг дэмжих үйлдэл үзүүлснээр архаг миелойд лейкемийн эсүүдийг үхүүлдэг.

Дархлаа тогтолцоо

Апоптозын эмгэгшил нь аутоиммуни өвчинд өртөмтгий болгодог гэж үздэг. Тухайлбал дархлаа тогтолцоо идэвхигүйжихдээ идэвхижсэн В, Т эсийг BIM болон үхлийн FAS рецепторын  тусламжтай устгадаг. Харин аутоиммуни пролифератив хамшинжийн үед FAS лиганд эсвэл рецепторын гажигтай өвчтөнүүдэд их хэмжээний лимфаденопати, гиперспленизм, аутоиммуни цитопени үүсдэг. Суулгац эрхтэн ховхрох өвчний гэдэсний хучуур эс, суурин кератиноцитын апоптоз нь үйл ажиллагаа хамааралт үзэгдэл юм. Чихрийн шижин 1 хэлбэрийн нойр булчирхайн Лангерхансын арлын бета эсийн сөнөрөл үхлийн FAS рецептороор зуучлагддаг; өөрөөр хэлбэл CD8 Т эсүүд FAS лиганд илчилж инсулин ялгаруулагч эсийн гадаргуу дээрх FAS рецептортай харилцан үйлчилснээр тэдгээр эсийн үхлийг идэвхжүүлдэг.

Мэдрэлийн өвчин

Нярайн тархины эмгэгт мэдрэлийн эсийн апоптоз түлхүүр үүрэгтэй болохыг харуулсан нотолгоо нэмэгдсээр байна. Хөгжиж буй нейронууд нь синапс үүсэх хугацаанд хортой сэдээгчдийн хариуд апоптозод орох нь хялбар. Тухайлбал нярайн тархины гипоксийн гэмтэл нь эрт үеийн некрозыг апоптоз руу эсийн үхлийн төрлийг өөрчилдөг ажээ. Үүнийг “некроз-апоптоз” гэж нэрлэдэг. Тиймээс нярайн тархины гэмтэлд некрозоос илүү апоптоз механизм чухал үүрэгтэй. Ургийн архины хамшинж нь этанолоор үүсгэгдсэн NMDА рецепторын дарангуйлагдал, GABA рецепторын идэвхжлийн шалтгаант апоптозын нейродегенераци юм.

Элэгний үрэвсэл

Элэгний эсүүд халдвар гэх мэт төрөл бүрийн стрессийн хариуд апоптозод ордог. Үүний нэг тайлал гэвэл элэгний С вирусын шалтгаант архаг үрэвсэлтэй өвчтөнд каспас хүчтэй дарангуйлагч хэрэглэхэд АСАТ, АЛАТ өндөр ач холбогдол бүхий буурч байгаа нь туршилтаар харагдсан (хүснэгт 1).

Зүрх судасны өвчин

Цус хомсролын гэмтэлд некроз давамгайлдаг боловч зүрхний шигдээс, цус харвалтын гипоксийн бүсэд болон цус эргэлт эргэн сэргэсний дараа тархмал гипоксийн бүсэд апоптозод орж буй эсүүд байдаг. Тиймээс апоптозын програм – гипоксигоор өдөөгдсөн хөнгөн идэвхжилийг багасгах апоптозыг дарангуйлагч (каспас дарангуйлагч гэх мэт) хэрэглэснээр цаашид эсүүд үргэлжлэн сөнөрөхөөс сэргийлэх боломжтой юм. Тэгвэл үүнд суурилсан сонирхолтой эмчилгээнүүдийг туршиж үзсэн байна.

Зүрхний цочмог шигдээстэй 58 өвчтөнд титмийн ажилбар хийхээс өмнө циклоспорин эсвэл физиологийн уусмал хэрэглэжээ. 5 хоногийн дараа Соронзон үелзүүрт шинжилгээ хийхэд харьцуулахад циклоспорин хэрэглэсэн бүлэгт шигдээс болсон эдийн талбай ач холбогдолтойгоор бага байжээ. Мөн тархины цочмог шигдээстэй өвчтөнүүдэд 24 цагийн дотор анти-апоптозын үйлдэлтэй миноциклин хэрэглэхэд мэдрэлийн талаас гарах үр дүн плацебо бүлгээс илүү сайн гарсан.

Сепсис

Сепсис бол апоптоз явагддаг хамгийн том эмнэлзүйн нөхцөл байх боломжтой. Сепсистэй өвчтөнд дархлааны эффектор эс, хоол боловсруулах замын хучуур эсүүд маш ихээр апоптозод ордог (зураг 2,3). Амьтан дээрх олон судалгаагаар давшингуй сепсист апоптоз чухал үүрэгтэй. Тиймээс сепсисээр өдөөгдсөн апоптозыг саатуулснаар амьдрах чадварыг сайжруулна.


Эх сурвалж:


  • Richard S. Hotchkiss, M.D., Andreas Strasser, Ph.D., Jonathan E. McDunn, Ph.D., and Paul E. Swanson, M.D “Cell Death”
    N Engl J Med 2009; 361:1570-1583
  • Lorenzo Galluzzi, Ilio Vitale, Guido Kroemer … “Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018” 23 January 2018
  • Mark Sean D’Arcy … “Cell Death. A review of the major forms of Apoptosis, Necrosis and Autophagy” 10.1002/cbin.11137