Эрэгтэйн нөхөн үржихүйн дааврын физиологи

Мэс засал
Orgilbold bayartsogt

Гүйцэд боловсорсон төмсөг а) бэлгийн даавар үүсгэх, б) эр бэлгийн эс боловсруулах (spermatogenesis) гэсэн 2 үндсэн үйл ажиллагаатай.

Энэ сэдэвт гипоталамус-өнчин тархи-төмсөгний эргэх холбоо, төмсгөнд бэлгийн даавар үүсэлт, эр бэлгийн эс боловсролтын зохицуулга, анатоми, физиологийн тухай өгүүлнэ. Мөн хүний амьдралын ураг, нярай, бэлгийн бойжилт, насанд хүрсэн үеийн гипоталамус-өнчин тархи-төмсөгний эргэх холбоог тусгасан.

Гипоталамус-өнчин тархи-төмсөгний эргэх холбоо (the hypothalamic-pituitary-testicular axis)

Энэ нь сонгодог эргэх холбооны гогцоо юм. Хүний төмсөгний дотоод шүүрлийг идэвхжүүлэгч нь өнчин тархинаас ялгардаг лютейнжүүлэгч даавар (ЛД), фолликул идэвхжүүлэгч даавар (ФИД) юм. ЛД нь төмсгөнд тестостерон нийлэгжихийг идэвхжүүлдэг. Тестостерон нь үйлдлийн идэвхтэй этсрадиол, 5-альфа-дигидротестостерон гэсэн 2 үндсэн метаболит үүсгэдэг. ЛД-ийн шүүрэл ойролцоогоор 90-120 минут тутамд огцом ихэсдэг бол ФИД-ийн шүүрлийн хэлбэлзэл маш бага. Өөрөөр хэлбэл гипоталамусын нейроноос гонатотропин-релеазинг даавар  (ГнРД) тодорхой хэлбэлзэлтэйгээр ялгарч үүдэн-судасны тогтолцоогоор өнчин тархины урд хэсгийн гонадотроф эсийг идэвжхүүлснээр ЛД, ФИД хэлбэлзэлтэй ялгарахыг нөхцөлдүүлнэ.

Зураг №1. Гипоталамус-Өнчин тархи-Төмсөгний эргэх холбоо

Гипоталамус ГнРД-ыг хэлбэлзэлтэй үүсгэх (The hypothalamus GnRH pulse generator ) – Гипоталамусийн дунд суурийн бүсэд (тухайлбал нуманцар бөөм) ГнРД ялгаруулдаг нейронууд байрлаж аксоноосоо гипоталамус-өнчин тархины үүдэн-судасны тогтолцоо руу шүүрлээ ялгаруулна. Эдгээр нейронууд ГнРД-ыг тодорхой хэлбэлзэлтэйгээр ялгаруулдаг нь  эргэх холбооны метроном (metronome) болдог.  Үүдэн судасны тогтолцоонд ГнРД-ы сийвэн дэх ГнРД-ын агууламж хэвийн үед бага тул захын цусанд бүр бага агуулагддаг. Өөрөөр хэлбэл хүний захын цусанд ГнРД-ыг хэмжих боломжгүй. ГнРД-ын ялгаралтыг хэд хэдэн ейропептид, нейротрансмиттер, цитокин зохицуулна.

Гипоталамус дахь КИСС1 рецептортэй Кисспептин холбогдож ГнРД-ын шүүрлийг идэвхжүүлэх үндсэн үүрэгтэй. Кисспептин ба хам нейропептидүүд нейрокинин В, динорфин (нуманцар бөөмийн KNDy нейроноос ялгардаг) хоорондын тэнцвэртэй харилцан үйлчлэл нь ГнРД хэлбэлзэлтэй ялгарахыг зохицуулдаг [1,2]. Мөн энэхүү зохицуулгад гамма-амин-тосны хүчил, глутамат, лептин (идэвжүүлэгч), бэлгийн стеройд дааврууд, кортикостеройдууд, опойдууд (дарангуйлагч) гэх мэт олон нейротрансмиттер, дааврууд оролцоно.

Өнчин тархины гонадотроп – Өнчин тархины гонадотроп эсийн G-уураг холбоот рецептортой ГнРД холбогдосноор ЛД, ФИД огцом ихээр ялгарна. Цаашид гонадотроп эсүүд үргэлжлэн идэвхжихэд ГнРД-ын рецепторыг багасгах зохицуулга хэрэгжсэнээр ЛД, ФИД-ын ялгаралт дарангуйлагдаж эхлэнэ. ФИД, ЛД нь нийлэгжсэнийхээ дараа харилцан адилгүй гликозжиж, сиалинждаг. Энэхүү гликозжилт, сиалинжилт нь тэдгээрийн хагас задралын хугацаатай шууд хамааралтай.

Төмсгөнд гонадотропины үйлдэл – ЛД нь Лейдигийн эсийн рецептортэйгээ холбогдож аденил циклазыг идэвхжүүлснээр эсийн дотор цАМФ-ийг үүсгэнэ. цАМФ нь Лейдигийн эсэд стеройд даавар үүсэлтийг сэдээгч төмсөгний уураг киназ А-г идэвхжүүлнэ. Үүний дүнд хоногт дунджаар 5-7 мг стеройд даавар буюу тестостерон үүснэ.

ФИД нь Сертолийн эсийн мембран суурин талын рецептортой холбогдож цАМФ үүсэлтийг өдөөх, протейн киназ А, бусад дохио дамжуулагчдыг тухайлбал MAPK (mitogen-activated protein kinase)-ыг идэвхжүүлнэ. Протейн киназ А нь Сертолийн эсийн олон уургийг идэвхжүүлж цаашид ген экспресс, уургийн үүсэлтийг зохицуулагч уургуудын (жишээ нь CREB) тусламжтай эр бэлгийн эсийн үүсэл хөгжлийг дэмжинэ.

Төмсөгний сөрөг зохицуулга Гонадотропины шүүрлийг хянах нь: Эрэгтэйд ЛД-ын шүүрэл сөрөг эргэх холбоогоор зохицуулагддаг. Тестостерон нь тархи, өнчин тархинд ароматазаар эстрадиол руу хувирдаг, харин андроген (тестостерон ба дигидротестостерон гэх мэт) болон эстрадиол нь эрүүл эрчүүдэд гонадотропин шүүрэхийг дарангуйлагч бие даасан хүчин юм. Өөрөөр хэлбэл эстрадиол нь гипоталамусаас ГнРД шүүрэлтийг хориглосноор ЛД ялгарахыг дарангуйлдаг байхад тестостерон (болон дигидротестостерон) нь өнчин тархинаас ЛД шүүрэхийг шууд хориглодог. Ароматазын дутагдалтай, эстрогений тэвчилтэй, эсвэл ароматаз дарангуйлагч эмийн эмчилгээ хийлгэж байгаа эрчүүдэд (femara буюу letrozole)  ЛД-ын концентраци ихэсдэг. Гэхдээ тестостероны ароматозжилт нь ЛД-ийн сөрөг эргэх холбоонд шаардлагагүй, учир нь ЛД шүүрэлтийг дигидротестостерон (ароматозжилт шаардлагагүй андроген) өндөр тунгаар  дарангуйлдаг.

Тестостерон гипоталамусын хэлбэлзлийг удаашруулж, далайцыг багасгадаг. Өөрөөр хэлбэл гипоталамусаас ялгарах ГнРД огцом их ялгаралт хоорондын зайг уртасч, нэг удаад ялгарах хэмжээг багасдаг гэсэн үг. Энэхүү зохицуулга кисспептин, эндоген опойдуудын оролцоотой явагддаг механизм байх боломжтой. Өнчин тархинд тестостерон эстрадиол руу ароматозжисноор бас ЛД шүүрлийг шууд дарангуйлдаг. Насанд хүрсэн эрчүүдэд этсрадиол нь гипоталамуст ГнРД-ын хэлбэлзлийг бууруулсны дүнд ЛД ялгаралтыг басасгадаг.

ФИД шүүрлийн эргэх холбооны хяналтанд төмсөгний пептид (ингибин В), бэлгийн стеройд дааврууд оролцдог. Эн тэргүүнд Сертолын эсээс үүсдэг ингибин В болон эстрадиол гэсэн 2 хүчин ФИД шүүрэхийг дарангуйлдаг. Ийлдсийн тестостероны хэмжээ хэвийн (Лейдигийн эсийн үйл ажиллагаа хадгалагдсан) боловч төмсөг гэмтсэн (Сертолийн эс гэмтсэн) эрчүүдэд ингибин В багасч ФИД ихэсдэг. Тиймээс ингибин В нь ФИД шүүрлийн хамгийн чухал дарангуйлагч байх талтай. Харин эстрадиол нь эрчүүдэд ФИД шүүрлийг зохицуулахад тестостероноос илүү чухал.

Стресс, өвчний үеийн гипоталамус-өнчин тархи-төмсөгний эргэх холбооны зохицуулга – Энэхүү эргэх холбоо стресст маш мэдрэг. Цочмог, архаг өвчнүүд янз бүрийн механизмаар кортикотропин-релеазинг даавар, цитокин, эндоген допамин, опойдуудын ялгаралтыг ихэсгэх замаар ийлдсийн гонадотропин, тестостероны хэмжээг бууруулдаг. Өлсгөлөн, илчлэгийн дутагдал нь эрүүл, хэвийн жинтэй хүмүүст ийлдсийн лептин (ГнРД-ын огцом өсөлтөнд шаардлагатай), тестостероны хэмжээг бууруулдаг. Мөн экзоген опойд, кортикостеройд, эсвэл гиперпролактинеми үүсгэдэг эм, эмгэгүүд нь энэхүү эргэх холбооны зохицуулгыг дарангуйлах боломжтой.

Тестостероны метаболизм – Тестостероны багахан хувь нь төмсгөнд эстрадиол руу ароматазжих (ароматаз эсгэгээр) эсвэл дигидротестостерон (5-альфа редуктаз эсгэгээр) руу хувирдаг.

Зураг №2

Цусны эргэлт дэх эстрадиолийн ердөө 20% нь төмсгөнд нийлэгждэг бол үлдсэн хэсэг нь өөхөн эд, тархи, арьс, ясны эдэд тестостероны ароматазжалтаар үүсдэг. Эрүүл эрчүүдэд өөхөн эд нь эстрадиол үүсэлтийн хамгийн чухал талбай юм. ЛД нь ароматаз эсгэгийг идэвхжүүлдэгээс гадна хүний хорионы гонадотропин (hCG) нь бас ЛД-ын рецептортой холбогдож төмсгөнд эстрадиол үүсэлтийг идэвхжүүлдэг. Цусны эргэлт рүү болон хэсэг газар ялгарсан эстрадиол нь эрчүүдийн биеийн өөх, бэлгийн үйл ажиллагаа, ясны өсөлтийн зохицуулга, ясны нягтын зохистой байдал, өсвөр үеийн ясны өсөлтийн бүсийн хаагдалтанд чухал оролцоотой.

Эстрадиолын дутал (төрөлхийн эсвэл олдмол ароматаз дарангуйлагдалт гэх мэт) нь ясны нягт бага байх, өсөлтийн бүс хаагдалт удаашрах, биеийн өөх ихсэх, бэлгийн үйл буурахад хүргэнэ. мөн эстрадиол нь гонадотропины шүүрлийг дарангуйлах, залуу эрчүүдийн ясны боловсролтыг дэмжихэд тестостеронтой хавсардаг. Эстрадиол ихсэлт нь харьцангуй, туйлын гэсэн 2 хэлбэрээр үүсч болох ба хөх томролт (геникомасти) үүсгэдэг онцлогтой.

Эрүүл эрчүүдийн цусан дахь дигидротестостероны ихэнх нь элэг, арьсанд нийлэгждэг, харин түрүү булчирхайнд нийлэгжих хэмжээ нь төдийлөн ач холбогдолгүй. Сийвэн дэх дигидротестостерон/тестостероны харьцаа ойролцоогоор 10-аас 15:1 байдаг. Дигидротестостерон нь тестостероноос илүү хүчтэй андроген юм. Энэхүү андроген эрэгтэй ургийн эр бэлгин бойжилтонд оролцдог ба эрэгтэй төрх, түрүү булчирхайн хөгжилд хамгийн чухал нөлөөтэй.

5-альфа-редуктаз эсгэг 2 төрөлтэй. 5-альфа-редуктаз хэв шинж 1 нь элэг, бэлгийн бус хэсгийн арьсанд нийлэгждэг. 5-альфа-редуктаз хэв шинж 2 нь эрэгтэйн шээс бэлгийн зам, бэлгийн хэсгийн арьс, элгэнд нийлэгдэг ба үүний дутагдлын үед гажиг илэрнэ.

Бэлгийн стеройд даавруудын зөөвөрлөлт: Бэлгийн стеройд дааврууд сийвэнгийн уурагтай их хэмжээгээр холбогдож зөөвөрлөгддөг. Хэвийн эрчүүдэд сийвэнгийн тестостероны ойролцоогоор 0,5-3% нь чөлөөт буюу холбоот бус, үлдсэн хэсэг нь бэлгийн даавар-холбогч глобулин (SHBG), альбумин, кортизол-холбогч глобулин, орозомукойдтой холбоот байдлаар зөөвөрлөгддөг.

Чөлөөт дааврын онолоор бэлгийн даавар холбогч уурагтай цусан дэх тестостероны 30-44% нь холбоогддог ба өндөр авцаалт чанартай тул эдэд үйлчлэх боломжгүй. Өөрөөр хэлбэл энэхүү 30-44% нь “идэвхигүй” хэлбэрт оршдог. Харин альбумин нь цусан дах нийт тестостероны хагасаас илүү хэсгийг холбогдог ба бэлгийн даавруудыг холбох авцаалт чанар SHBG-ээс 1000 дахин бага тул тестостерон альбуминаас хурдан салж эдэд үйлдэл үзүүлдэг. Тиймээс биохүрэхүй нь чөлөөт хэлбэр ба альбумин холбоот хэлбэрийн нийлбэр болж байна.

Таргалалттай, андроген хэрэглэдэг, эмчлээгүй гипотиройдизм, өндөр настай, эстроген ихэссэн, эмчлээгүй гипертиройдизмтай хүмүүст сийвэнгийн SHBG багассан байдаг. Харин эмэгтэйчүүд, өсвөр насны эрэгтэйчүүд, бэлгийн бойжил дутмаг эрчүүдэд сийвэнгийн SHBG хэмжээ ихэссэн байдаг. SHBG-ийн хэмжээ өөрчлөгдөх нь эрүүл эрчүүдэд андроген физиологит нөлөөлдөггүй.

Андрогений үйлдэл – Дээр дурдсанчлан тестостероны физиологийн үйлдэл нь тестостерон, түүний метаболитууд болох эстрадиол, дигидротестостерон хамт үйлчилгээ үзүүлдэг. Эрэгтэйчүүдэд андрогений үндсэн үйл ажиллагаанд дараах багтдаг:

  • Үр хөврөлийн үед ургийн эрэгтэй төрхийг хэвийн хөгжүүлэх
  • Гипоталамус-өнчин тархины тогтолцоогоор гонадотропин ялгарлыг зохицуулах
  • Өсвөр насанд бэлгийн бойжилт идэвхжих, насанд хүрсэн үед эрэгтэй төрхийг хадгалах
  • Бэлгийн үйл ажиллагааг хэвийн байлгах үүнд: эр бэлэг эрхтэн хөвчрөх, дур ханах, бэлгийн сэтгэл ханамж авах
  • Өсвөр насанд яс, булчингийн масс нэмэгдэх, насанд хүрсний дараа хадгалагдах
  • Өсвөр насанд өсөлт явагдаж урт яснууд уртсах
  • Өөхний массыг бага байлгах (эмэгтэйчүүд болон бэлгийн бойжилт дутмаг эрчүүдтэй харьцуулахад)
  • Эр бэлгийн эсийн үүсэл хөгжлийг эхлүүлэх, хадгалах
  • Эритропоэз, гематокритыг ихэсгэх, хадгалах

Андрогений үйлчлэл сонгомол (classical pathway ) ба сонгомол бус (Nonclassical pathways ) замаар илэрнэ. Сонгомол зам нь андроген рецептороор дамжуулан эсийн генийн транскрипцид үйлчилдэг. Андрогений рецептор 20 орчим глуатамины давтамж агуулдаг. Глутамины давтамжийн хэмжээ нь андрогений тэсвэржилтээс үүдэлтэй Кеннеди хамшинж (Х-хамааралт нугас, булбар булчингийн атрофи)-тэй холбоотой байдаг.

Андрогений үйлдлийн “сонгомол бус” замын механизмд андрогений рецептор-транскрипци зохицуулагч бүрдэл оролцдоггүй. Энэ замд хэд хэдэн механизм оролцдог:

  • Стеройд рецептор хам идэвхжүүлэгч  киназ гэх мэт сонгомол замын хам зохицуулагчийн идэвхжилээр сонгомол замын андрогений рецептор нь ген транскрипци явуулахад шаардлагагүй.
  • Андрогений рецепторгүйгээр бай молекулын өвөрмөц талбайтай шууд холбогддог.
  • Сонгомол бус рецепторууд нь трансмембраны уургууд байх ба G –уурагт холбоотой байна.
  • Мембраны нэвчимхий чанарыг өөрчлөнө.

Андрогений сонгомол бус үйлдэл нь нөхөн үржихүйн, зүрх судасны, дархлааны, араг ясны булчингийн системд үйлчилдэг. Тухайлбал Сертолийн эсэд сонгомол замтай хамт эр бэлгийн эсийн үүсэл хөгжлийг идэвхжүүлдэг.

Дааврын хяналт – Эр бэлгийн эсийн үүсэл, хөгжлийн үндсэн хянадаг дааврууд нь ФИД, ЛД юм (сийвэн дэх хэмжээнээс төмсгөнд хэд дахин их тестостероныг үүсгэдэг 60-100 дахин их). ЛД нь Лейдигийн эсэд тестостерон үүсэлтийг өдөөж, паракрин үйлчлэлээр эр бэлгийн эсийн үүсэл, хөгжлийг дэмждэг.

Эрэгтэй хүүхдийн бэлгийн бойжил эхлэсний дараа ФИД, ЛД-ууд эр бэлгийн эсийн үүсэл хөгжлийг эхлүүлдэг. ФИД-ын рецептор Сертолийн эс, сперматогони дээр илэрдэг бол андрогений рецептор нь Сертолийн эс, Лейдигийн эс, перитубуляр миойд эс дээр байдаг.

Төмсөг доторх паракрин хүчин ба эр бэлгийн эсийн үүсэл хөгжлийн зохицуулга: Сперматогони, анхдагч сперматоцит хооронд нягт холбоосыг бүрдүүлдэг Сертоли эсийн хоригийн эн тэргүүний үйл ажиллагаа нь сувганцарт бойжиж буй эх эсүүдийн тохиромжтой нөхцлийг хадгалах юм. Глюкоз, тестостерон гэх мэт зарим молекулууд сувгаар хялбархан нэвтэрдэг, гэхдээ том молекул, пептидүүд нэвтэрдэггүй.

Амьдралын мөчлөг ба андрогений нөлөө

Бэлгийн хөгжлийн шат бүрт тестостероны түвшин ба үйлдэл харилцан адилгүй. Ургийн амьдралын үед жирэмсний 7 долоо хоногтойгоос эхлээд hCG (хүний хорионы гонадотропин), цаашид ургийн өнчин тархинаас ялгарах лютейнжүүлэгч даавраар сэдээгдэн ургийн төмсөг тестостероныг ялгаруулж эхлэнэ. Энэ хугацаанд тестостероны түвшин нь бараг насанд хүрэгчийнхтэй дүйхүйц ихсэж, тестостерон нь дигидротестостерон руу хувирснаар эрэгтэй гадна ба дотно бэлэг эрхтэн ялгаран хөгжих үндэс болно (бэлгин анхдагч төрх хөгжих гэх мэт).

Зураг №3. Амьдралын мөчлөг ба тестостероны түвшин

Нярай үед ЛД-ын шүүрэл ихэсснээр тестостероны түвшин ихсэж мөн л насанд хүрэгчийнхтэй дүйхүйц болно. Харин 3-6 сартайгаас буурч өсвөрийн өмнөх нас хүртэл бага хэвээр хадгалагдана. Энэхүү ихсэлт нь нярайн шодой хэвийн хөгжих, төмсөг бүрэн буухад чухал үүрэгтэй. Мөн энэ үед фолликул идэвхжүүлэгч даавар ихэсдэг ба ФИД, тестостероны нөлөөгөөр Сертоли эс олшрол, сперматогонийн хөгжлийг идэвхжүүлнэ. Өөрөөр хэлбэл энэ үед амьдралын туршид бий болох эр бэлгийн эсийн нөөц бий болно.

Товч ойлголт:

  • Төмсөг нь анатомийн 2 нэгжтэй үүнд: а) Бэлгийн стеройд даавар үүсгэдэг завсрын эдийн нэгж, б) эр бэлгийн эс үүсгэдэг сувганцрын хөндийн нэгж. Төмсөгний үйл ажиллагааг гипоталамус –өнчин тархи зохицуулдаг. Лютейнжүүлэгч даавар нь төмсөгний Лейдигийн эсийг сэдээж тестостероныг ялгаруулдаг бол эр бэлгийн эс сувганцарт үүсэхийг ФИД нь тестостеронтой хамт идэвхжүүлдэг.
  • Тестостерон нь ароматизжиж эстрадиол болдог. Эстрадиол нь насанд хүрсэн эрэгтэйчүүдийн ясны батжилт, урт ясны өсөлт, биеийн өөх, бэлгийн үйл ажиллагаанд чухал. Тестостерон нь бас эрэгтэйн бэлгийн замын хөгжилд чурал дигидротестостерон (5-альфа дигидротестостерон) –руу хувирдаг.
  • Бэлгийн стеройд дааврууд сийвэнд чөлөөт (сийвэнгийн тестостероны 0,5-3%) ба холбоот 2 хэлбээр оршино. Холбоот нь сийвэнгийн альбумин (ихэнхийг зөөвөрлөнө), бэлгийн даавар-холбогч глобулин (SHBG)(30-44% нь)-аар зөөвөрлөгддөг. SHBG нь өндөр авцаалт чанараар холбогддог тул SHBG-тэй холбоот тестостерон идэвхгүй хэлбэрт ордог гэсэн үг. Харин альбуминтай-тестостероны холбоо сул тул амархан салж эдэд үйлдэл үзүүлдэг.
  • Тестостероны физиологийн үйлдэл нь тестостерон, түүний метаболитууд болох эстрадиол, дигидротестостерон хамт үйлчилгээ үзүүлдэг. Эрэгтэйчүүдэд андрогений үндсэн үйл ажиллагаанд дараах багтдаг:
  • Үр хөврөлийн үед ургийн эрэгтэй төрхийг хэвийн хөгжүүлэх
  • Гипоталамус-өнчин тархины тогтолцоогоор гонадотропин ялгарлыг зохицуулах
  • Өсвөр насанд бэлгийн бойжилт идэвхжих, насанд хүрсэн үед эрэгтэй төрхийг хадгалах
  • Бэлгийн үйл ажиллагааг хэвийн байлгах үүнд: эр бэлэг эрхтэн хөвчрөх, дур ханах, бэлгийн сэтгэл ханамж авах
  • Өсвөр насанд яс, булчингийн масс нэмэгдэх, насанд хүрсний дараа хадгалагдах
  • Өсвөр насанд өсөлт явагдаж урт яснууд уртсах
  • Өөхний массыг бага байлгах (эмэгтэйчүүд болон бэлгийн бойжилт дутмаг эрчүүдтэй харьцуулахад)
  • Эр бэлгийн эсийн үүсэл хөгжлийг эхлүүлэх, хадгалах
  • Эритропоэз, гематокритыг ихэсгэх, хадгалах

Эх сурвалж:


  1. Huleihel M, Abuelhija M, Lunenfeld E. In vitro culture of testicular germ cells: regulatory factors and limitations. Growth Factors 2007; 25:236.
  2. Blumenfeld Z. Investigational and experimental GnRH analogs and associated neurotransmitters. Expert Opin Investig Drugs 2017; 26:661.
  3. Wide L, Eriksson K, Sluss PM, Hall JE. Serum half-life of pituitary gonadotropins is decreased by sulfonation and increased by sialylation in women. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:958.
  4. Choi J, Smitz J. Luteinizing hormone and human chorionic gonadotropin: origins of difference. Mol Cell Endocrinol 2014; 383:203.
  5. Winters SJ, Troen P. Testosterone and estradiol are co-secreted episodically by the human testis. J Clin Invest 1986; 78:870.
  6. Ruwanpura SM, McLachlan RI, Meachem SJ. Hormonal regulation of male germ cell development. J Endocrinol 2010; 205:117.
  7. Pitteloud N, Dwyer AA, DeCruz S, et al. Inhibition of luteinizing hormone secretion by testosterone in men requires aromatization for its pituitary but not its hypothalamic effects: evidence from the tandem study of normal and gonadotropin-releasing hormone-deficient men. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:784.
  8. Hayes FJ, DeCruz S, Seminara SB, et al. Differential regulation of gonadotropin secretion by testosterone in the human male: absence of a negative feedback effect of testosterone on follicle-stimulating hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:53.
  9. Hayes FJ, Seminara SB, Decruz S, et al. Aromatase inhibition in the human male reveals a hypothalamic site of estrogen feedback. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3027.
  10. Rochira V, Carani C. Aromatase deficiency in men: a clinical perspective. Nat Rev Endocrinol 2009; 5:559.
  11. Veldhuis JD, Iranmanesh A, Samojlik E, Urban RJ. Differential sex steroid negative feedback regulation of pulsatile follicle-stimulating hormone secretion in healthy older men: deconvolution analysis and steady-state sex-steroid hormone infusions in frequently sampled healthy older individuals. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:1248.
  12. Idan A, Griffiths KA, Harwood DT, et al. Long-term effects of dihydrotestosterone treatment on prostate growth in healthy, middle-aged men without prostate disease: a randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2010; 153:621.
  13. Matsumoto AM, Bremner WJ. Modulation of pulsatile gonadotropin secretion by testosterone in man. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58:609.
  14. Veldhuis JD, Rogol AD, Samojlik E, Ertel NH. Role of endogenous opiates in the expression of negative feedback actions of androgen and estrogen on pulsatile properties of luteinizing hormone secretion in man. J Clin Invest 1984; 74:47.
  15. Pinilla L, Aguilar E, Dieguez C, et al. Kisspeptins and reproduction: physiological roles and regulatory mechanisms. Physiol Rev 2012; 92:1235.
  16. Oakley AE, Clifton DK, Steiner RA. Kisspeptin signaling in the brain. Endocr Rev 2009; 30:713.
  17. Sheckter CB, Matsumoto AM, Bremner WJ. Testosterone administration inhibits gonadotropin secretion by an effect directly on the human pituitary. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68:397.
  18. Anawalt BD, Bebb RA, Matsumoto AM, et al. Serum inhibin B levels reflect Sertoli cell function in normal men and men with testicular dysfunction. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3341.
  19. Amory JK, Bremner WJ. Regulation of testicular function in men: implications for male hormonal contraceptive development. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 85:357.
  20. von Eckardstein S, Simoni M, Bergmann M, et al. Serum inhibin B in combination with serum follicle-stimulating hormone (FSH) is a more sensitive marker than serum FSH alone for impaired spermatogenesis in men, but cannot predict the presence of sperm in testicular tissue samples. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:2496.
  21. Vanhorebeek I, Langouche L, Van den Berghe G. Endocrine aspects of acute and prolonged critical illness. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006; 2:20.
  22. Chan JL, Heist K, DePaoli AM, et al. The role of falling leptin levels in the neuroendocrine and metabolic adaptation to short-term starvation in healthy men. J Clin Invest 2003; 111:1409.
  23. Garcia-Galiano D, Allen SJ, Elias CF. Role of the adipocyte-derived hormone leptin in reproductive control. Horm Mol Biol Clin Investig 2014; 19:141.
  24. Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103:1715.
  25. França LR, Hess RA, Dufour JM, et al. The Sertoli cell: one hundred fifty years of beauty and plasticity. Andrology 2016; 4:189.
  26. Miller WL. Disorders in the initial steps of steroid hormone synthesis. J Steroid Biochem Mol Biol 2017; 165:18.
  27. Auchus RJ, Gupta MK. Towards a unifying mechanism for CYP17 mutations that cause isolated 17,20-lyase deficiency. Endocr Res 2002; 28:443.
  28. Axelsson J, Ingre M, Akerstedt T, Holmbäck U. Effects of acutely displaced sleep on testosterone. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4530.
  29. Finkelstein JS, Lee H, Burnett-Bowie SA, et al. Gonadal steroids and body composition, strength, and sexual function in men. N Engl J Med 2013; 369:1011.
  30. Finkelstein JS, Lee H, Leder BZ, et al. Gonadal steroid-dependent effects on bone turnover and bone mineral density in men. J Clin Invest 2016; 126:1114.
  31. Cooke PS, Nanjappa MK, Ko C, et al. Estrogens in Male Physiology. Physiol Rev 2017; 97:995.
  32. Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER, et al. Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:3689.
  33. Toorians AW, Kelleher S, Gooren LJ, et al. Estimating the contribution of the prostate to blood dihydrotestosterone. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5207.
  34. Russell DW, Wilson JD. Steroid 5 alpha-reductase: two genes/two enzymes. Annu Rev Biochem 1994; 63:25.
  35. Goldman AL, Bhasin S, Wu FCW, et al. A Reappraisal of Testosterone’s Binding in Circulation: Physiological and Clinical Implications. Endocr Rev 2017; 38:302.
  36. Wang Q, Li W, Liu XS, et al. A hierarchical network of transcription factors governs androgen receptor-dependent prostate cancer growth. Mol Cell 2007; 27:380.
  37. Lee DK, Chang C. Molecular communication between androgen receptor and general transcription machinery. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 84:41.
  38. Rahman F, Christian HC. Non-classical actions of testosterone: an update. Trends Endocrinol Metab 2007; 18:371.
  39. Foradori CD, Weiser MJ, Handa RJ. Non-genomic actions of androgens. Front Neuroendocrinol 2008; 29:169.
  40. Michels G, Hoppe UC. Rapid actions of androgens. Front Neuroendocrinol 2008; 29:182.
  41. Costoya JA, Hobbs RM, Barna M, et al. Essential role of Plzf in maintenance of spermatogonial stem cells. Nat Genet 2004; 36:653.
  42. Jung A, Schuppe HC. Influence of genital heat stress on semen quality in humans. Andrologia 2007; 39:203.
  43. Coviello AD, Matsumoto AM, Bremner WJ, et al. Low-dose human chorionic gonadotropin maintains intratesticular testosterone in normal men with testosterone-induced gonadotropin suppression. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2595.
  44. Matthiesson KL, McLachlan RI, O’Donnell L, et al. The relative roles of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone in maintaining spermatogonial maturation and spermiation in normal men. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3962.
  45. Matsumoto AM, Karpas AE, Bremner WJ. Chronic human chorionic gonadotropin administration in normal men: evidence that follicle-stimulating hormone is necessary for the maintenance of quantitatively normal spermatogenesis in man. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:1184.
  46. Travison TG, Vesper HW, Orwoll E, et al. Harmonized Reference Ranges for Circulating Testosterone Levels in Men of Four Cohort Studies in the United States and Europe. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102:1161.
  47. Handelsman DJ, Yeap B, Flicker L, et al. Age-specific population centiles for androgen status in men. Eur J Endocrinol 2015; 173:809.
  48. Yeap BB. Hormones and health outcomes in aging men. Exp Gerontol 2013; 48:677.